克尔斯滕大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(KRAS)是一种膜相关鸟苷三磷酸酶(GTPase)，是人类癌症中最常见突变的癌基因，约25%的非小细胞肺癌(NSCLC)中发生突变。KRAS G12C突变发生在约14%的腺癌和0.5%至4%的鳞状非小细胞肺癌中；这种突变也发生在3%至4%的结直肠癌以及1%至2%的胆管癌和胰腺癌中。增强对KRAS G12C突变生物学特征的临床前和临床了解，包括反馈环路和再合成半衰期（约24小时）的阐明，表明KRAS G12C的抑制可能需要在整个给药期间持续抑制。
阿达格拉西布(MRTX849)是一种有效的、口服的KRAS G12C小分子共价抑制剂，在非活性、GDP结合状态下不可逆地选择性结合KRAS G12C。阿达格拉西布具有良好的药代动力学特性，包括半衰期长（23小时）、剂量依赖性和中枢神经系统(CNS)渗透性。阿达格拉西布在KRYSTAL-1中进行了评估，这是一项1-2期多重扩展队列试验，涉及携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。阿达格拉西的临床活性已在KRAS G12C突变实体瘤（包括结直肠癌、胰腺癌和胆道癌）患者中得到证实。
此外，来自1b期队列的两名未经治疗的CNS转移患者的初步数据显示，阿达拉西的脑脊液浓度高于靶细胞50%抑制浓度(IC 50)，即平均K p,uu（未结合脑的比率）浓度与未结合血浆浓度的比值）为0.47，通过成像评估相应的针对中枢神经系统转移的抗肿瘤活性。在这里，我们描述了队列A的结果，这是一个2期队列，其中我们对既往接受过化疗和抗程序性死亡1或程序性死亡配体治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者每天口服两次600 mg剂量的阿达拉西布进行了评估1(PD-L1)疗法。
根据在研究的1-1b期剂量递增-扩展部分中观察到的阿达格拉西的药代动力学、疗效和安全性，患者接受了推荐的2期剂量（阿达格拉西布胶囊剂量为600毫克，每日两次，患者处于禁食状态）。治疗持续直至出现疾病进展、不可接受的不良事件、撤回同意或死亡。根据研究者的判断，具有临床获益的患者可以在RECIST定义的疾病进展后继续治疗。
主要疗效终点是通过盲法独立中央审查评估的客观反应。次要疗效终点是疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存率和1年生存率。安全终点包括不良事件的类型、发生率、严重程度、发生时间和严重性及其与研究药物的关系。
试验入组期为2020年1月至2020年12月。截至2021年10月15日数据截止，共有116名既往接受过治疗的KRAS G12C突变非小细胞肺癌患者接受了至少一剂阿达拉西布；根据研究者的评估，4名患者在基线时患有可测量的疾病，但根据独立委员会的评估，情况并非如此。中位随访时间为12.9个月；中位治疗持续时间为5.7个月。截至数据截止日期，85名患者（73.3%）已停止治疗；最常见的原因是疾病进展（31名患者[26.7%]）和不良事件（16名患者[13.8%]）。在116名入组患者中，中位年龄为64.0岁，其中111名（95.7%）为当前或既往吸烟者。所有116名患者（100%）既往接受过铂类化疗，114名患者（98.3%）既接受过铂类化疗又接受过检查点抑制剂治疗；78名患者(67.2%)接受过检查点抑制剂治疗作为最近的一线治疗。既往全身治疗次数中位数为两次；14名患者(12.1%)之前至少接受过四种全身治疗方案。该试验中的人群被认为代表了更广泛的复发性KRAS G12C突变NSCLC患者人群。
阿达格拉西布在根据基线因素定义的大多数预先指定的亚组中显示出一致的疗效。在获得更多数据表明阿达格拉西对中枢神经系统的渗透后，使用改良的神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)标准对颅内反应进行事后评估，确定了42名基线时患有中枢神经系统转移的患者。中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射学评估的33名患者中，经独立委员会评估，颅内确认客观缓解率为33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。42名基线时CNS转移患者的中位颅内无进展生存期为5.4个月。总体而言，33名可进行放射学评估的患者中有27名(81.8%)在阿达格拉西布治疗前接受了放射治疗；在这27名患者中，59%的患者在进入研究前3个月内接受了该治疗，37%的患者在进入研究前至少6个月内接受了该治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿达格拉西布(ADAGRASIB)是治疗KRAS突变肺癌的新药吗？
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