索托拉西布（Sotorasib）是一种基于KRASG12D突变开发的抗肿瘤靶向药物。尽管抗肿瘤靶向药在肿瘤治疗和改善患者生活质量方面发挥着重要作用，但大多数小分子药物的半衰期约为6小时，这严重限制了它们与靶标的结合。此外，靶向药还存在耐药性等缺点。与之相比，经过优化的抗体在血清中的半衰期可长达20天以上，可提供更持久的中和作用，因此能够大大降低给药频率。越来越多的研究表明抗肿瘤抗体的作用与肿瘤特异性T细胞存在密切的联系。

　　目前没有针对癌症中KRAS突变的疗法被批准。KRAS p.G12C突变发生在13%的非小细胞肺癌和1-3%的结肠直肠癌和其他癌症中。索托拉西布是一种选择性且不可逆地靶向KRASG12C的小分子。

　　我们在携带KRAS p.G12C突变的晚期实体瘤患者中进行了索托拉西布的1期试验。患者每天口服一次索托拉西布。主要终点是安全性。关键次要终点是药代动力学和客观缓解，根据实体瘤缓解评估标准(RECIST)1.1版进行评估。

　　共有129名患者(59名NSCLC患者，42名结肠直肠癌患者，28名其他肿瘤患者)被纳入剂量递增和扩展队列。患者之前接受了中位数为3(范围为0-11)的转移性疾病抗癌治疗。未观察到剂量限制性毒性反应或治疗相关死亡。共有73名患者(56.6%)出现了治疗相关的不良事件；15名患者(11.6%)出现3级或4级事件。在NSCLC亚组中，32.2%(19例患者)有确定的客观缓解(完全或部分缓解)，88.1%(52例患者)有疾病控制(客观缓解或稳定疾病)；中位无进展生存期为6.3个月(范围为0.0+至14.9[其中+表示该值包括在数据截止时被审查的患者数据])。在患有结肠直肠癌的亚组中，7.1%(3名患者)有确认的缓解，73.8%(31名患者)有疾病控制；中位无进展生存期为4.0个月(范围为0.0+至11.1+)。在胰腺癌、子宫内膜癌、阑尾癌和黑色素瘤患者中也观察到了缓解。

　　索托拉西布在含有KRAS p.G12C突变的重度预处理晚期实体瘤患者中显示出令人鼓舞的抗癌活性。11.6%的患者出现3级或4级治疗相关毒性反应。

　　kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(KRAS)是人类癌症中最常见的突变癌基因，编码一种鸟苷三磷酸酶(GTPase),该酶在活性三磷酸鸟苷(GTP)结合状态和非活性二磷酸鸟苷(GDP)结合状态之间循环，以调节信号转导。KRAS突变通常与靶向治疗的耐药性和癌症患者的不良预后有关，尽管经过三十多年的科学努力，仍未批准任何选择性KRAS抑制剂。

　　KRAS p.G12C突变发生在大约13%的非小细胞肺癌(NSCLCs)和1-3%的结肠直肠癌和其他实体癌中。第12位甘氨酸到半胱氨酸的突变有利于KRAS蛋白的活性形式，导致主要与GTP结合的KRAS癌蛋白，并增强肿瘤细胞的增殖和存活。突变的半胱氨酸位于switch II区的口袋(P2)附近。P2口袋仅存在于KRAS的无活性GDP结合构象中，并已被用于建立KRASG12C的共价抑制剂。

　　索托拉西布(AMG 510)是一种小分子，通过与P2囊袋的独特相互作用，特异性且不可逆地抑制kras 12c。该抑制剂通过类似于其他kras 12c抑制剂所述的机制，将kras 12c捕获在非活性GDP结合状态。临床前研究表明，索托拉西布抑制了几乎所有可检测的胞外信号调节激酶(ERK)的磷酸化，这是KRAS的一种关键下游效应物，可在携带KRAS的小鼠中导致持久的完全肿瘤消退。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)的作用功效及推荐剂量和给药方法

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