2018年11月28日，美国FDA批准其用于治疗复发或难治性FLT3突变的急性髓系白血病(AML)成年患者。吉列替尼可抑制多种受体酪氨酸激酶，包括FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)。吉列替尼在表达FLT3的外源细胞(包括FLT3-ITD、FLT-TKD等)中表现出抑制FLT3受体信号传导和增殖的能力，并诱导表达FLT3-ITD的白血病细胞凋亡。吉列替尼对NTRK阳性癌症(包括恩曲替尼耐药的NTRK1 G667C突变）和ROS1融合阳性癌症均有效。

　　随着ALK抑制剂的临床应用，目前已鉴定出多种ALK耐药突变,尤其是难治性复合突变，如I1171N+F1174I或I1171N+L1198H对所有获批的ALK抑制剂均显示耐药。2021年2月《Nature Communications》杂志发表了日本学者的临床前研究发现，吉列替尼可克服洛拉替尼的耐药性。

　　吉列替尼是一种小分子抑制剂，具有高度的选择性，可以精准地作用于特定的细胞靶点。它主要针对的是急性髓系白血病（AML）患者，这些患者通常具有FLT3基因突变。通过抑制FLT3激酶活性，吉列替尼能够阻止细胞的异常增殖，从而延长患者的生存期并提高生活质量。

　　研究人员发现，吉列替尼在细胞和动物试验中对ALK抑制剂耐药的单突变和I1171N复合突变都具有抑制作用，尤其在体内试验中，携带I1171N+F1174I复合突变的小鼠皮下移植瘤经吉列替尼治疗后明显缩小。

　　ALK-TKI耐药机制大致可分为ALK依赖或ALK非依赖，即所谓的旁路激活，如EGFR和MET等。既往有研究证实，AXL通路活化与EGFR抑制剂的低疗效和EGFR阳性肺癌的耐药有关。另外，在经过多种ALK抑制剂等治疗后，患者的肿瘤病灶中可出现KRAS G12C和KRAS G13D突变。推测这些也是ALK抑制剂获得性耐药的关键因素。

　　在多项临床试验中，吉列替尼表现出了良好的疗效和安全性。对于FLT3突变阳性的AML患者，吉列替尼联合化疗的疗效显著优于传统化疗方案。此外，对于复发的、对现有治疗药物耐药的AML患者，吉列替尼也展现出了较高的缓解率和较长的生存期。

　　吉列替尼属于第二代FLT3抑制剂，针对FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）这2种不同的突变具有抑制作用。FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，与恶化的无病生存和总体生存相关。FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。尽管对这些突变的影响还不太清楚，但它们与治疗耐药性有关。

　　吉列替尼适于插入ALK的ATP结合口袋而不会产生任何空间位阻。ALK激酶结构上通过E1197、M1199和E1210以氢键“锁住”吉列替尼。具有覆盖看门基因L1196M、I1171N复合突变等一系列突变，抑制ALK野生型和ALK耐药突变的功能。研究数据表明，吉列替尼对ALK野生型、ALK单个突变和复合突变都具有较高的抑制活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读吉列替尼/吉瑞替尼(GILTERITINIB)是肺癌患者使用劳拉替尼耐药后的新选择？

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