胆管癌是发生在肝外胆管的恶性肿瘤，多发于50-70岁的人群，男性略多于女性。由于化疗效果不稳定，胆管癌患者急需新的治疗方案。ClarIDHy试验是靶向抗癌药Tibsovo（ivosidenib|艾伏尼布）治疗异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变胆管癌患者的全球3期试验，2021年美国临床肿瘤学会胃肠道癌研讨会上发表了关于该试验的最新数据。
IDH1/IDH2酶正常情况下会参与人体能量代谢的核心途径—三羧酸循环。具体来说，这两种酶是三羧酸循环中的限速酶，参与异柠檬酸氧化脱羧产生α-酮戊二酸（α-KG），并将NADP+转化为NADPH的过程。IDH1和IDH2的区别，主要为前者位于细胞质内和过氧化物酶体中，而后者在线粒体内，但其生理作用基本相同。如发生功能获得性（Gain-of-Function）突变，如IDH1典型的R132位点突变，情况就完全不同了。如图所示，IDH1/IDH2会进一步以α-KG为底物，催化生成大量的促癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）。
ClarIDHy试验是第一个针对先前治疗的IDH1突变胆管癌的3期随机试验。IDH1是一种代谢酶，其基因突变存在于包括急性髓性白血病（AML）、胆管癌和神经胶质瘤在内的多种肿瘤。而Tibsovo是一种口服的、小分子IDH1抑制剂，与安慰剂相比，艾伏尼布能使IDH1突变型胆管癌患者的死亡风险降低21%，达到了试验的主要终点。ClarIDHy试验是一项全球性的试验，如果患有IDH1突变型胆管癌的患者年龄在18岁以上，并且此前接受过1-2次的治疗，则有资格入选。截至2020年5月31日，共有187名胆管癌患者被随机分组，按照2:1的比例，其中126名患者在Tibsovo组，61名患者在安慰剂组。
在ClarIDHy试验中，ivosidenib的使用帮助IDH1突变型胆管癌患者的总生存期（OS）有所改善。接受ivosidenib治疗的胆管癌患者中位OS为10.3个月，而接受安慰剂治疗的患者中位OS为7.5个月。6个月时，ivosidenib组的OS发生率为69%，安慰剂组为57%。1年时，OS发生率分别为43%和36%，均缓慢下降。
艾伏尼布对IDH1 R132的抑制具有很好的选择性。在多种属的肝微粒体中也表现出较低的周转率，PK研究显示，在Sprague Dawley鼠,比格犬和恒河猴中都表现出较好的口服生物利用度分别为42%,21%、和49%,在这三种动物体内也有较低的清除率(0.2 l/h/kg),及较长的半衰期(t1/2(h):rat=8.9,dog=19,cynomolgus monkey=5.3)。该试验的安全性也是很大一个优势。根据数据显示，在ivosidenib组和安慰剂组中，最常见的不良反应是恶心、腹泻、疲劳、腹痛等。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读艾伏尼布/依维替尼(IVOSIDENIB/TIBSOVO)能达到抑制肿瘤发展的效果？
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