行内分泌治疗的患者后续进展与内分泌抗性有关，包括各种基因的获得性突变，例如erb-b2受体酪氨酸激酶2（ERBB2）、神经纤维蛋白1（NF1）和雌激素受体1（ESR1）。ESR1的突变导致不依赖雌激素的ER激活，因此，对AI而非ER抑制剂（例如，选择性ER降解剂[SERD]和选择性ER调节剂）产生抗性。艾拉司群是第一个口服选择性ER降解剂，在针对ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的III期试验中，无论是在总体人群中还是在ESR1突变患者中，与SOC相比，PFS都有显著改善，且安全性可控。

　　目前的治疗指南建议在没有内脏危象或所有内分泌治疗方案都用尽之前进行序贯内分泌治疗；他莫昔芬联合或不联合依维莫司是另一种作为后线治疗的选择。然而，内分泌单药治疗在既往接受过CDK4/6或哺乳动物雷帕霉素靶点抑制的患者中的临床活性是有限的，中位无进展生存期（PFS）约为2个月，说明其目前是一个未满足的临床需求。

　　艾拉司群（Elacestrant）是一种新型的非甾体口服SERD，在体外和体内临床前模型中以剂量依赖性方式降解内质网α，并抑制雌二醇依赖的内质网导向基因转录和肿瘤生长，包括那些含有与内分泌抵抗相关的ESR1突变的模型，其在早期研究中显示出活性。

　　在前期研究的基础上，对雌激素受体（ER）阳性+/人表皮生长因子受体2（HER2）-的晚期或转移性乳腺癌患者进行了一项III期全球试验（EMERALD），比较艾拉司群与一线护理标准（SOC）内分泌治疗的疗效和安全性，这些患者在内分泌治疗和CDK4/6抑制剂联合一线或二线治疗后有进展，并比较了两组患者的疗效可检测ESR1突变。

　　方法：EMERALD是一项随机、开放标签、III期试验招募了ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，这些患者接受了1-2线内分泌治疗，需要用CDK 4/6抑制剂进行预处理，接受了≤1次化疗。患者被随机分配接受每日一次口服400 mg的艾拉司群或SOC内分泌单药治疗。主要终点是通过独立中央审查对所有患者和可检测到ESR1突变的患者进行盲法独立中心评价，得出无进展生存期（PFS）。

　　结果：患者被随机分配到艾拉司群（n=239）或SOC（n=238）。228名患者（47.8%）的患者检测到ESR1突变，43.4%的患者既往接受过两次内分泌治疗。所有患者（HR=0.70；95%CI：0.55至0.88；P=0.002）和ESR1突变患者（HR=0.55；95%CI：0.39至0.77；P=0.0005）均延长了PFS。在分析中，排除了6名之前服用过氟维司群的患者和在试验期间服用过氟维司群的患者，在总体人群或ESR1突变队列中，就PFS中位数（2.8个月vs 1.9个月；3.8个月vs 1.9个月）的统计显著性（P=0.0019；0.0006）估计值而言，结果仍然显著有利于艾拉司群，6个月PFS率（34.3%vs 20.6%；40.8%vs 19.3%）、12个月PFS率（22.3%vs 9.5%；26.8%vs 8.3%）或其他疗效结果。艾拉司群与AI的亚组分析在主要分析中也显示出类似的趋势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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