KRAS基因是细胞内信号传导的关键分子，其突变与多种癌症的发生和发展密切相关。特别是KRAS G12C突变，约占所有KRAS突变的44%，在结直肠癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等多种癌症中均有发现。然而，由于KRAS蛋白的复杂性，长期以来，KRAS一直被认为是不可成药的靶点。科学家发现KRAS G12C突变时，其邻近的Switch II Pocket（开关II型口袋）为G12C抑制剂提供了共价结合的位点，从而开启了KRAS G12C抑制剂的研制历程。

　　阿达格拉西布的作用机制

　　阿达格拉西布（Adagrasib）是一种针对KRAS G12C突变蛋白的特异性抑制剂。通过与突变蛋白结合，阿达格拉西布能够阻断其信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。这一特性使得阿达格拉西布在临床试验中展现出了显著的治疗效果。

　　临床试验结果

　　单药治疗效果

　　在多项临床试验中，阿达格拉西布作为单一疗法，对携带KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者表现出良好的治疗效果。例如，在KRYSTAL-1试验中，研究人员评估了阿达格拉西布联合或不联合西妥昔单抗的治疗效果。在单药治疗队列中，患者的确认客观缓解率（ORR）为19%，疾病控制率（DCR）为86%。这些数据表明，阿达格拉西布单药治疗能够有效缩小肿瘤，并在一定程度上控制疾病的进展。

　　联合治疗效果

　　更令人振奋的是，阿达格拉西布与其他药物的联合使用取得了更为显著的疗效。在KRYSTAL-1试验中，阿达格拉西布与西妥昔单抗联合使用的ORR达到46%，DCR高达100%。这意味着在联合治疗组中，没有一名患者出现疾病进展，所有患者的病情均保持稳定或肿瘤出现不同程度的缩小。此外，联合治疗组患者的中位反应持续时间和中位无进展生存期也显著优于单药治疗组。

　　与其他KRAS G12C抑制剂的比较

　　阿达格拉西布并非KRAS G12C抑制剂中的孤例。安进公司开发的AMG 510（索托拉西布）是全球首款获批的KRAS G12C抑制剂，已用于治疗KRAS G12C突变的晚期非小细胞肺癌患者。在CodeBreaK 300研究中，索托拉西布与帕尼单抗联合使用也显著延长了KRAS G12C突变型晚期结直肠癌患者的无进展生存期。这些研究结果表明，KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗可能是一种有效的治疗策略，能够显著提高患者的治疗效果和生存质量。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击扩展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)的主要功效和作用有哪些？

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