阿达格拉西布（KRAZATI/ADAGRASIB），一种由Mirati Therapeutics公司开发的口服小分子抑制剂，自2022年12月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准以来，已成为治疗携带KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的重要药物。本文将详细探讨阿达格拉西布在治疗KRASG12C突变NSCLC中的显著功效。

　　机制与靶点

　　KRASG12C突变是非小细胞肺癌中一个重要的驱动基因，西方人群中KRAS突变的发生率高达20-30%，而亚洲人群中这一比例为7-10%。在中国，肺腺癌中KRAS突变比例约为8%，其中G12C突变最为常见（33.6%）。由于KRAS蛋白的结构复杂性，长期被视为“最难开发靶向药”的突变靶点。阿达格拉西布作为KRAS G12C的高选择性和强效小分子抑制剂，通过共价结合KRAS G12C中的突变半胱氨酸，将突变KRAS蛋白锁定在非活性状态，从而阻止下游信号传导，而不影响野生型KRAS蛋白。

　　临床试验与疗效

　　阿达格拉西布在KRASG12C突变NSCLC患者中的疗效主要通过KRYSTAL-1等多中心、单臂、开放标签的临床试验进行评估。试验结果显示，在112名基线时患有可测量疾病的患者中，经证实的客观缓解率（ORR）为42.9%，显著优于传统化疗药物多西他赛（ORR为9%）。此外，中位缓解持续时间（DOR）为8.5个月，而在更新的2年随访数据中，中位DOR延长至12.4个月。

　　在总体生存期方面，阿达格拉西布也显示出显著优势。患者中位总生存期（OS）为12.6个月，而在更新的2年随访数据中，这一数字提升至14.1个月。这些结果表明，阿达格拉西布在延长患者生存期方面具有重要作用。

　　值得注意的是，阿达格拉西布对脑转移患者同样有效。在33名既往治疗过的稳定中枢神经系统转移患者中，颅内证实的客观缓解率为33.3%。这一发现为KRASG12C突变NSCLC伴有脑转移的患者提供了新的治疗选择。

　　不良反应与安全性

　　尽管阿达格拉西布在疗效上表现出色，但其不良反应也不容忽视。临床试验数据显示，阿达格拉西布治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为97.4%，其中52.6%为1级或2级不良事件，44例发生了3级或以上不良事件。最常见的不良反应包括恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾功能损害、水肿、呼吸困难和食欲下降。

　　此外，阿达格拉西布还可能引起QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常或猝死的风险。因此，在用药前和治疗期间，应密切监测患者的心电图和电解质，特别是有充血性心力衰竭、心动过缓、电解质异常的患者和正在服用延长QT间期药物的患者。

　　阿达格拉西布还可能引起肝毒性和间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎，这些不良反应可能具有致死性。因此，在用药过程中，应定期监测患者的肝功能和呼吸道症状，一旦发现异常，应立即停药并采取相应措施。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击扩展阅读：阿达格拉西布(KRAZATI/ADAGRASIB)的不良反应和注意事项

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