非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的晚期形式，已成为全球最常见的肝病之一，其发病率逐年上升，严重威胁患者的生命健康。NASH可逐步发展为肝硬化和肝细胞癌（HCC），因此，探索有效的治疗手段对于改善患者预后具有重要意义。近期，由Madrigal Pharmaceuticals研发的瑞司美替罗（Resmetirom）在治疗伴有中到高度肝纤维化的NASH患者中取得了显著成效，获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准上市。

　　瑞司美替罗的作用机制

　　瑞司美替罗是一种靶向肝脏的甲状腺激素受体（THR）-β的小分子口服选择性激动剂药物。甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥核心作用，影响血清胆固醇、甘油三酯水平以及肝脏中脂肪的病理性积聚等参数。瑞司美替罗具有高选择性，能够在肝脏部位被特异性摄取，激活THR-β受体。激活后的THR-β通过调节线粒体活性，促进肝脏脂肪的分解和控制正常线粒体的水平，从而对NASH及其相关的肝纤维化产生治疗作用。重要的是，瑞司美替罗对THR-α受体无活性，因此不会影响骨骼或心脏以及甲状腺轴激素的功能。

　　临床试验结果

　　在关键的3期MAESTRO-NASH系列试验中，瑞司美替罗针对伴有中到高度肝纤维化的NASH患者展现了显著的疗效。试验结果显示，接受瑞司美替罗治疗的患者在NASH的消退和肝纤维化的改善方面均优于安慰剂组。具体而言，80mg和100mg剂量的瑞司美替罗组在52周时分别有25.9%和29.9%的患者实现了NASH的缓解（非酒精性脂肪肝活动评分降低≥2分）且纤维化未恶化，而安慰剂组仅为9.7%。此外，瑞司美替罗组在纤维化改善方面也表现出色，两个剂量组分别有24%和26%的患者实现了纤维化至少改善一个阶段且NAFLD活动评分未恶化，而安慰剂组仅为14%。

　　脂代谢调节与肝纤维化改善

　　瑞司美替罗通过激活THR-β受体，不仅能够有效调节脂代谢，显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白等脂质指标，还能显著改善肝纤维化。在关键次要终点上，80mg和100mg给药组在24周时的LDL-C平均改变分别为-12%和-16%，而安慰剂组仅为平均1%。接受瑞司美替罗100mg治疗52周后，患者肝脏脂肪水平平均降低51%，肝纤维化、肝脏体积和脾脏体积也显著降低。

　　安全性与耐受性

　　在临床试验中，瑞司美替罗展现出了良好的安全性和耐受性。常见的不良反应包括腹泻和恶心，但大多数患者能够耐受并继续治疗。这些结果表明，瑞司美替罗作为一种口服小分子药物，在治疗伴有中到高度肝纤维化的NASH患者中具有显著的优势。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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