阿那白滞素(Kineret)是一种重组型白细胞介素-1受体拮抗剂，由瑞典的生物制药公司Swedish Orphan Biovitrum AB(Sobi)研发。该药物于2001年首次在美国获得FDA批准，随后在多个国家陆续上市。Kineret在罕见病和特定炎症性疾病的治疗中表现出色，成为一线治疗选择之一。
阿那白滞素(Kineret)主要适应症包括类风湿性关节炎、成人和儿童的周期性炎症综合症（如CAPS），以及肾病糖尿病并发症和Still's病。它通过抑制白细胞介素-1(IL-1)的作用，缓解这些疾病的炎症反应，适用于对其他治疗无效的患者。
川崎病（Kawasaki Disease,KD）是一种血管炎，是儿童后天性心脏病的主要病因。若不及时治疗，川崎病会导致冠状动脉异常，其中高达30%的患者会出现动脉瘤。静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和阿司匹林是KD的主要治疗选择，在发热后的前10天内使用可将冠状动脉瘤的发生风险降低5倍，但10%-20%的KD患者对标准治疗无效，增加了心脏并发症和死亡风险。
川崎病小鼠模型显示，注射了干酪乳杆菌细胞壁提取物的小鼠会出现全身炎症，伴有血管炎和白细胞介素（IL）-1β水平升高，IL-1受体拮抗剂阿那白滞素的预处理可减少全身炎症、改善射血分数并防止心电图异常，提示阿那白滞素可能是川崎病患者可行的治疗选择1。
阿那白滞素治疗伴有冠状动脉瘤的川崎病患者：一项I/IIa期试验2
研究背景：目前已有小型病例系列描述了阿那白滞素在难治性川崎病患者中的应用。大部分（87.5%）接受治疗的患者在最后一次阿那白滞素剂量增加后48小时内转为无发热。虽然美国心脏协会的川崎病指南已将阿那白滞素列为难治性IVIG耐药的额外治疗选择，但目前阿那白滞素在川崎病患者中的安全性和药代动力学（PK）仍然有限。这项I/IIa期剂量递增研究旨在评估阿那白滞素在具有冠状动脉瘤（CAA）的急性川崎病患者中的安全性和耐受性，并探索这部分患者接受阿那白滞素治疗的PK数据。
研究方法：该研究自2015年6月1日至2020年5月30日于圣地亚哥Rady儿童医院和波士顿儿童医院进行，纳入了年龄≥28天，发热持续3天且在发热后20天出现川崎病的患者，接受阿那白滞素的剂量递增治疗（最大剂量：100mg/天）。所有患者均接受IVIG和阿司匹林治疗。研究主要结果指标为阿那白滞素的安全性和耐受性，次要指标包括PK和炎症指标的变化。
研究结果：研究共纳入22例患者，接受不同剂量水平治疗的患者基线特征无显著差异。接受各剂量水平治疗的患者均未出现剂量限制性毒性，没有患者出现白细胞减少症。19例（86.4%）患者出现至少1例不良事件（AE），大部分（82.9%；34/41）报告的AE与阿那白滞素无关。最常见的不良反应为皮疹和发烧。阿那白滞素未导致严重不良事件（SAE），5例患者发生需长期住院或再次入院的SAE，其中2例患者出现反复发热，2例患者CAA恶化，1例患者接受IVIG治疗后因出现溶血性贫血需要输血。2例患者分别因上呼吸道感染和CAA恶化停用阿那白滞素。
22例患者中11例患者共收集到58例PK样本，其中7例（12%）样本来自阿那白滞素治疗前，18例（31%）样本来自阿那白滞素静脉注射后1.6-10.5小时，33例（57%）样本来自阿那白滞素皮下注射后。患者接受的阿那白滞素剂量水平对PK变量没有影响。
接受8mg/天阿那白滞素治疗的患者初始阿那白滞素浓度相似，但随着诊断时患病天数的增加，阿那白滞素浓度下降速度增加。与接受静脉注射治疗的患者相比，接受皮下注射治疗的患者达到最大浓度时间较慢，谷浓度水平较高，阿那白滞素的最大浓度相似。对于接受12mg/天阿那白滞素治疗的患者，与静脉注射相比，接受皮下注射患者达到最大浓度时间更慢，最大浓度更高，谷浓度水平相似。
为探索阿那白滞素与IVIG和英夫利昔单抗联合治疗的抗炎症效果，研究对7例接受阿那白滞素治疗后的川崎病患者和7例年龄和性别相同的川崎病患者的血浆中升高细胞因子（IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-a）和钙卫蛋白水平进行了对比。与治疗前样本相比，治疗后样本的IL-6、IL-8、TNF-a和钙卫蛋白水平均降低。
为探索阿那白滞素治疗对先天性免疫的影响，对接受IVIG、阿司匹林、英夫利昔单抗和阿那白滞素治疗的2例患者治疗前和治疗后2周的外周血单核细胞进行了评估。治疗前和治疗2周后的典型促炎树突状细胞（CD11c+、CD11b+、CD14-）数量相似，与仅接受IVIG和英夫利昔单抗治疗的川崎病患者无显著差异。
结论：对于伴有CAA的急性川崎病患者，静脉和皮下注射阿那白滞素安全且可耐受。急性川崎病患者住院期间每隔8-12小时静脉注射1次阿那白滞素可获得持续的浓度，同时避免频繁的皮下注射。有必要开展后续研究探索住院期间短期静脉注射阿那白滞素的疗效。
阿那白滞素 (Kineret) 目前已在美国、欧盟成员国、日本、加拿大、澳大利亚、瑞士和中国等国家上市。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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