玛格妥昔单抗（Margetuximab，商品名MARGENZA），是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc基因工程单克隆抗体药物。其独特的设计使其能够抑制肿瘤细胞增殖，减少HER2细胞外结构域的脱落，并介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。这一药物的研发为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。

　　一、药物研发与批准背景

　　玛格妥昔单抗由MacroGenics生物制药公司研发，并于2020年12月16日获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。该批准是基于一项名为SOPHIA的随机三期临床研究数据。SOPHIA试验共纳入了536名已接受过至少2种抗HER2靶向治疗的成年转移性HER2阳性乳腺癌（MBC）患者，其中至少1种抗HER2靶向疗法是针对转移性乳腺癌的治疗。这些患者被随机分成两组，分别接受玛格妥昔单抗联合化疗或曲妥珠单抗（赫赛汀）联合化疗。

　　二、临床试验数据与疗效

　　SOPHIA试验的结果显示，与曲妥珠单抗联合化疗相比，玛格妥昔单抗联合化疗能够显著降低患者的疾病进展或死亡风险。具体来说，玛格妥昔单抗组的中位无进展生存期（PFS）为5.8个月，而曲妥珠单抗组为4.9个月，这一差异具有统计学意义（HR=0.76；95%CI，0.59-0.98；P=0.033）。此外，玛格妥昔单抗组的客观缓解率为22%，高于曲妥珠单抗组的16%。

　　三、药物安全性与副作用

　　尽管玛格妥昔单抗在疗效上表现出色，但其使用也伴随着一定的副作用。玛格妥昔单抗联合化疗最常见的副作用包括疲劳/乏力（57%）、恶心（33%）、腹泻（25%）和呕吐（21%）。此外，还有患者出现便秘、头痛、发热、脱发、腹痛、周围神经病变（如虚弱、麻木、疼痛和/或手脚刺痛）、关节和肌肉疼痛、咳嗽、食欲下降、气短以及输液相关反应（IRR）等不良反应。

　　值得注意的是，玛格妥昔单抗的处方信息中包含一项黑框警告，提醒该药可能会造成左心室功能紊乱，以及会对胎儿和新生儿造成毒性伤害。因此，在使用玛格妥昔单抗前，需要对患者的心脏功能进行评估，并在治疗期间持续监测。同时，对于孕妇或计划怀孕的患者，应告知其有效避孕的风险和必要性。

　　四、药物作用机制与Fc优化技术

　　玛格妥昔单抗之所以能够在SOPHIA试验中表现出优于曲妥珠单抗的疗效，部分原因归功于其经过Fc优化的设计。玛格妥昔单抗的Fc区经过F243L/R292P/Y300L/L235V/P396L五个位点的突变，提高了对CD16A的亲和力，从而增强了ADCC活性。通过MacroGenics的Fc优化技术，玛格妥昔单抗的修饰Fc区增加了与激活性Fc受体FCGR3A（CD16A）的结合，并减少了与抑制性Fc受体FCGR2B（CD32B）的结合。这些变化在体外研究中已被证实可导致更强的ADCC作用和NK细胞活化。

　　综上所述，玛格妥昔单抗作为一款靶向HER2的单克隆抗体药物，在治疗已接受过多种抗HER2靶向治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者中显示出显著的疗效。然而，其使用也伴随着一定的副作用和安全性风险。未来，随着该药物在全球范围内的进一步推广和应用，将为更多HER2阳性乳腺癌患者带来新的希望和治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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