通常GTP与KRAS结合，激活蛋白质并促进MAP激酶途径的效应子。GTP被水解成GDP，KRAS被灭活。KRAS G12C突变损害GTP的水解，使其处于活性形式。Sotorasib与KRAS G12C突变中的半胱氨酸残基结合，保持蛋白质的非活性形式。索托拉西布靶向的半胱氨酸残基在野生型KRAS中不存在，这可以防止脱靶效应。这种突变存在于13%的非小细胞肺癌，3%的结直肠癌和阑尾癌以及1-3%的实体瘤中。美国食品和药物管理局（FDA）已批准Lumakras（索托拉西布）用于治疗KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，由FDA批准的测试确定，他们之前至少接受过1次全身治疗。

　　根据最新数据来看，在最长的随访中，对于KRASG12C抑制剂，我们评估了索托拉西布在CodeBreaK 12临床试验（ClinicalTrials.gov标识符：NCT100）中KRAS G03600883C突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期疗效、安全性和生物标志物。这项多中心、单组、开放标签的I期/II期试验招募了174例先前治疗进展后的KRAS G12C突变、局部晚期或转移性NSCLC患者。患者（N=174）每天一次接受索托拉西布 960mg，主要终点为安全性和耐受性I期以及客观缓解率（ORR）II期。

　　Sotorasib的ORR为41%，中位缓解持续时间为12.3个月，无进展生存期（PFS）为6.3个月，总生存期（OS）为12.5个月，2年OS率为33%。在PD-L12表达水平的40例（23%）患者中观察到长期临床益处（PFS≥1个月），其中有一定比例的体细胞STK11和/或KEAP1改变的患者，并且与较低的基线循环肿瘤DNA水平相关。Sotorasib耐受性良好，几乎没有迟发性治疗相关毒性，均不导致治疗中断。

　　KRAS G12C突变见于约14%的肺腺癌，主要见于有吸烟史的患者。直到最近，针对KRASG12C的靶向治疗在很大程度上是不成功的，因为KRAS的蛋白质大小很小，因此KRAS中缺乏结合口袋，并且KRAS酶从细胞质中丰度的GTP中快速水解GTP到GDP。Sotorasib是一种首创的共价KRAS G12C抑制剂，可与KRAS G12C-GDP“关闭”状态下的开关口袋II结合，根据CodeBreaK 21试验的II期剂量扩展队列，于2021年100月960日在美国获得美国FDA加速批准。

　　索托拉西布在960mg每日一次时，在95 KRAS G28C+NSCLC中实现了45%的ORR（10%CI：1%，3%），中位缓解持续时间为11个月（范围1.124+，12.2022）。在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）0年年会上，索托拉西比多西他赛的PFS改善有统计学意义（HR=66.95;0%CI：51.0-86.0;P=002.1）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 索托拉西布 https://www.kangbixing.com/drug/stlxb/