维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　一项维奈克拉联合HMA用于初治AML老年患者的ⅠB期临床研究（NCT02203773）共入组145例不适合强诱导化疗的老年患者，中位年龄74岁，剂量递增阶段给予维奈克拉400、800、1200 mg/d，联合地西他滨（20 mg/m2，第1天至第5天，静脉注射）或阿扎胞苷（75 mg/m2，第1天至第7天，静脉注射或皮下注射）；扩展阶段给予维奈克拉400 mg/d或800 mg/d，联合HMA。中位随访8.9个月，所有剂量组完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率达67%，其中400 mg/d剂量组联合HMA的CR+CRi率可达73%，中位总生存（OS）时间达17.5个月。ⅠB期临床研究长期随访结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的中位随访时间分别为29、40个月，两组CR+CRi率分别为71%、74%，中位缓解持续时间分别为21.9、15个月，中位OS时间分别为16.4、16.2个月。

　　一项维奈克拉联合LDAC用于年龄≥60岁不适合强诱导化疗患者的ⅠB~Ⅱ期临床研究（NCT02287233）中，维奈克拉推荐剂量为600 mg，28 d为1个周期，LDAC剂量为每天20 mg/m2（皮下注射，第1天至第10天），共入组82例患者，中位年龄74岁，CR+CRi率达54%，中位达缓解时间为1.4个月，中位缓解持续时间为8.1个月，中位OS时间为10.1个月。对于既往没有接受过HMA治疗的患者，CR+CRi率可达62%，中位缓解持续时间为14.8个月，中位OS时间为13.5个月。

　　MURANO研究对维奈克拉联合利妥昔单抗和苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗复发难治CLL的疗效和安全性进行了对比。中位随访23.8个月，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组总反应率分别为92.3%、72.3%，治疗9个月外周血MRD清除率分别为62.4%、13.3%；4年随访结果显示，PFS率分别为57%、4.6%，OS率分别为85.3%、66.8%。维奈克拉联合利妥昔单抗组中72%的患者完成了2年治疗，这些患者终止治疗后的2年PFS率为68%。2年治疗结束后进行外周血MRD检测，维奈克拉联合利妥昔单抗组和苯达莫司汀联合利妥昔单抗组MRD阴性率分别为62%、13%。外周血无法检测的MRD（uMRD）的患者可获得更长的缓解时间。值得关注的是，尽管苯达莫司汀联合利妥昔单抗组患者疾病进展后接受了BTK抑制剂或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）抑制剂治疗，但维奈克拉组患者生存获益仍更显著。

　　Ⅱ期CLARITY研究评估了维奈克拉联合伊布替尼用于复发难治CLL的效果。结果显示，经过1年治疗后，有效率为89%，51%的患者达CR，外周血MRD阴性率达53%，骨髓MRD阴性率达36%，中位随访21.1个月，所有患者均生存，仅1例患者疾病进展。Ⅱ期PIVOTAL研究入组158例复发难治和5例初治del（17p）CLL患者，研究者评估的客观反应率为77%，预估2年PFS率为54%，对于既往接受过激酶抑制剂的患者，客观反应率为63%，预估2年PFS率为50%。意向性分析（ITT分析）显示，30%患者MRD阴性（外周血MRD<10-4），3~4级不良反应主要为血液学不良反应，通过支持治疗和调整剂量可被控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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