TAF对TDF治疗Ⅲ期研究144周数据分析共纳入1298例慢乙肝患者[110研究中的873例乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）阳性患者；108研究中的425例HBeAg阴性患者]按2︰1的比例随机分组，分别接受TAF（25 mg，QD）或TDF（300 mg，QD）治疗。治疗96周后，根据方案修正，50%的入组患者继续双盲治疗1年，其余患者进入开放标签阶段，接受开放标签的TAF继续治疗。根据已公开的48周和96周数据，TAF具有不劣于TDF的抗病毒活性和明显更优的肾脏、骨骼安全性特征。

　　在AASLD 2018年会上，中国香港中文大学陈力元教授报告了TAF和TDF治疗3年的疗效和安全性比较结果（摘要号381）。共1118例患者被纳入分析（HBeAg阳性患者759例，HBeAg阴性患者359例），其中，TAF治疗者866例（包括双盲和开放标签阶段），TDF治疗者252例（包括双盲治疗3年、提前停药以及在96周时未进入TAF开放标签治疗阶段的患者）。

　　不同组别和不同研究的患者基线特征相似（汇集数据）：平均年龄40岁，63%为男性，78%为亚裔，大部分为基因C、D型（各为48%和26%），平均HBV DNA为7.0 log IU/ml（34%的患者HBV DNA在8 log IU/ml以上），25%曾经接受过NA治疗。

　　研究针对的是TAF对比TDF全球Ⅲ期试验的队列，对于治疗24周及以上、在144周时或提前停药时HBV DNA仍≥69 IU/ml的所有患者，使用Illumina Mi-Seq深度测序法对乙型肝炎病毒（HBV）基因的pol/RT区测序，报告一致性序列水平变化15%以上的序列改变。病毒学突破（VB）定义为获得HBV DNA＜69 IU/ml之后，2次检测HBV DNA≥69 IU/ml或HBV DNA水平较最低水平升高1.0 log IU/ml或以上。对于依从试验药物[通过血浆替诺福韦（TFV）浓度判定]的VB患者、出现保守位点置换的患者或见于＞1例患者的多态位点置换，进行体外表型分析。

　　9.9%的入组患者在末次访视时符合测序标准，其中TAF治疗人群（双盲和开放标签阶段）10.4%，TDF治疗人群（双盲）7.5%。对所有患者（128例）的测序结果显示，63例无序列改变、22例由于病毒载量过低而无法测序、31例有多态位点置换、12例有保守位点置换，保守位点的改变都不重复。

　　144周时，3.5%（46/1298）的患者出现了VB（其中57%证实为不依从）。这些患者的测序结果提示，他们的序列改变类型分布与整体队列相似。另外，经治和初治患者的序列改变类型分布也是相似的。

　　23例无法确定不依从试验方案的VB患者接受了表型分析，结果显示其对试验药物均敏感。对所有49例符合标准患者的表型分析均未检测到TAF或TDF（TFV）表型耐药。这说明两个药物治疗144周未产生耐药。

　　TAF的体外血浆半衰期达90分钟，显著长于TDF的0.4分钟，在血浆中更稳定。TAF能直接靶向递送至肝脏，使其在较低剂量时即可发挥较强的抗病毒活性、全身暴露减少，因此，肾脏和骨骼毒性下降。Ⅰb期研究发现，≤25 mg TAF的病毒抑制效果与300 mg TDF相似，但TFV的暴露减少90%以上。进一步的机制研究显示，TAF能通过多个步骤被肝细胞有效摄取和活化，使肝细胞内维持高浓度活性代谢产物替诺福韦双磷酸盐（TFV-DP）。在犬体内的药代动力学研究表明，肝脏能高效摄取TAF，摄取率约65%。TAF在肝脏中的高效摄取与肝细胞表达的阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）有关，活化主要由羧酸酯酶1介导。

　　作为已经获批用于慢乙肝治疗的一线NA，在AASLD 2018年会上公布的TAF治疗144周的数据结论与前期结论保持一致，TAF长期用药可维持高病毒学抑制率，疗效与TDF相似，用药3年无耐药发生，同时患者肾脏和骨骼的安全性持续改善。这些数据的逐步完善，将有利于临床医生在长期抗病毒治疗过程中更好地“以患者为中心”，优化管理。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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