克唑替尼使晚期肺癌患者仍有长期生存的可能；克唑替尼是一个酪氨酸激酶受体抑制剂，抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)，肝细胞生长因子(HGFR，c-MET)，和ROS-1。它们在细胞的复制和存活中起到很大的作用。克唑替尼通过抑制这些受体可以达到控制肿瘤的目的。有研究结果显示，目前国内批准的ALK突变药物克唑替尼疾病控制时间为10.9个月(中位PFS时间)，晚期非小细胞肺癌患者服用克唑替尼后，3年疾病控制率可达62%，3年生存率达68%。因此，即便是晚期肺癌患者，仍可期待长期生存。

　　克唑替尼的I期研究第一次证实了其疗效。143名可评估ALK重排NSCLC患者，反应率61%，中位PFS 9.7个月。III期PROFILE 1014研究中，克唑替尼对比铂类+培美曲塞一线治疗ALK阳性患者，二者PFS分别是10.9对比7.0个月(HR-0.45，p<0.001)，OS无差别。

　　采用克唑替尼进行精准治疗，效果令人振奋，一半以上的患者维持疾病不恶化时间长达16个月，而仍然在接受克唑替尼治疗的患者，总体安全，耐受良好。在既往研究中，使用传统的化疗方式治疗非小细胞肺癌患者的生存时间仅为7个月。克唑替尼可以说是治疗晚期肺癌的临床研究历史上的重大突破。

　　克唑替尼是一种口服型小分子ATP竞争性的ALK抑制剂。克唑替尼可抑制c-Met激酶，破坏c-Met的信号转导通路，进而抑制ALK融合基因，达到抑制肿瘤细胞生长的效果。使用克唑替尼治疗NSCLC患者，其治疗客观缓解率(ORR)达60%，无进展生存期(PFS)达8个月-10个月，总生存期(OS)均显著延长。但是，由于多种原因导致克唑替尼的耐药问题限制了克唑替尼的应用。

　　克唑替尼产生耐药的原因总体来说有以下几种：ALK继发性耐药突变：ALK基因突变的非小细胞肺癌患者发生继发性耐药问题，约37%属于ALK继发性耐药突变。这其中又分为ALK激酶区突变(28%)和ALK基因拷贝数扩增(9%)。驱动基因的转换：ALK基因突变的肿瘤细胞主要靠通过ALK及其下游的信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移，当使用克唑替尼阻断该信号通路时，由于信号无法传导，这时，肿瘤细胞也许会激活其他的驱动基因及其相关信号通路来取代ALK基因，从而导致耐药的情况发生。肿瘤异质性：非小细胞肺癌是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患者而言，约有5%的耐药机理未明，异质性可能是解释之一。

　　克唑替尼耐药后怎么办呢，应对方法如下：对ALK基因突变中表达突变C1156Y的肿瘤细胞均具有良好的活性。最常见的不良反应为恶心、腹泻、呕吐和乏力，患者耐受性较好。当克唑替尼靶向药物出现耐药后，对肿瘤驱动基因发生突变的非小细胞肺癌患者，在选择更改治疗方案之前，需要思考耐药模式，以防止停用药物后，出现疾病爆发性进展。艾乐替尼是一种强效的选择性ALK抑制剂，其效力比克唑替尼强10倍，能有效对抗大多数的ALK激酶区突变。在美国，食品与药物管理局已经批准艾乐替尼用于克唑替尼治疗后发生进展的ALK基因突变的非小细胞肺癌患者的治疗，并授予该药突破性治疗的称号。

　　克唑替尼是受体酪氨酸激酶的抑制剂，包括ALK，肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)，ROS1(c-ros)和Recepteur d’Origine Nantais(RON)。易位可以影响ALK基因，导致致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白的形成导致基因表达和信号传导的激活和失调，这有助于在表达这些蛋白的肿瘤中增加细胞增殖和存活。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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