杜韦利西布是全球第3个上市的PI3K抑制剂。石药已于今年四月提交NDA并获得受理，预计明年获批。PI3K/Akt/mTOR信号通路是哺乳动物肿瘤免疫中重要的信号通路，与细胞生长、增殖、转录、翻译、凋亡及血管新生等密切相关。该通路的激活与肿瘤的发生紧密相关，可以增加肿瘤细胞的耐药性，抑制肿瘤细胞凋亡，导致肿瘤进展。

　　该信号通路的上游成员PI3Ks（磷脂酰肌醇3-激酶）是一种胞内磷脂酰肌醇激酶，具有磷脂酰肌醇激酶活性的同时，也具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。根据结构特点和底物特异性不同，可将PI3K分为I型、II型、III型三类。

　　其中I型PI3K与肿瘤关系最为密切，也是研究较多的一类。它为异源二聚体，由一个催化亚基p110和一个调节亚基p85构成，其根据催化亚基p110的不同又可分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和p110γ五种亚型。其中编码PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变。PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα是抗癌药物研发的重要靶点。

　　杜韦利西布获得FDA加速批准用于复发/难治滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）的三线治疗以及接受过至少两次前期疗法的复发/难治性慢性淋巴性白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成年患者的治疗，并被纳入NCCN指南。

　　此次获批基于一项单臂多中心II期临床试验，研究共纳入83例对化疗或放疗产生抗性的FL患者，接受杜韦利西布治疗后，结果显示，ORR为42%。在获得缓解的患者中，43%的患者缓解期超过6个月，17%的患者缓解期超过12个月。2022年3月，NMPA批准杜韦利西布在国内上市，用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。这是国内首款获批的PI3K抑制剂，石药集团拥有其国内权益。

　　杜韦利西布是全球首个获批的磷脂醯肌醇-3-激酶PI3K-δ和PI3K-γ口服双重抑制剂，也是在中国首家获批的PI3K选择性抑制剂。PI3K讯号通路的异常被认为可以导致肿瘤细胞的繁衍，并协助形成有利于癌变细胞逃逸免疫监控的肿瘤微环境。抑制PI3K-δ和-γ通路对于多种B细胞和T细胞淋巴瘤有显著临床疗效，同时临床前数据也显示对多种实体瘤的免疫治疗有显著增效作用。

　　和美国的关键注册临床数据比较，杜韦利西布在中国具有代表性的r/r FL受试者群体中表现了更优越的疗效，起效迅速(中位时间1.8个月)，客观缓解率(ORR)高达95.2%、完全缓解率(CR)52.4%，中位无进展生存期长达15.2个月。杜韦利西布在中国r/r FL人群中安全可耐受，与美国关键临床试验中呈现的安全性特徵相近，未发现新的安全性信号，大部分治疗期间不良事件为低级别(1-2级)，并且无受试者发生结局为死亡的不良事件。美国临床试验中被关注的肺部炎症反应也可以用安全便利的预处理有效预防，总体显示了更优越的获益风险比。

　　杜韦利西布在中国亦已获得联合PD-1抗体治疗晚期恶性实体肿瘤的临床批件，集团正在针对食管鳞癌、头颈鳞癌、胃癌、结直肠癌等多个瘤种开展临床研究，以期扩大该产品的受益患者人群。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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