阿达格拉西布（adagrasib-MRTX849）在KRASG12C突变实体瘤数据如何？致癌性KRAS突变虽然在许多实体瘤中很常见，但众所周知，靶向治疗很难抑制。KRAS中的G12C取代为靶向提供了独特的机会，因为这种特殊的改变发生在KRAS的口袋内，使分子能够保持其活性GTP结合的构象，增加促进肿瘤发生的下游信号传导。Adagrasib和其他类似药物依偎在这个口袋中，在那里它们特异性地和不可逆地与G12C突变的KRAS结合，将激酶锁定在非活性的GDP结合状态以停止下游信号传导。

　　Adagrasib于2022年12月获得美国食品和药物管理局的加速批准，用于既往至少接受过1线全身治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。然而，该药物仍在其他KRAS GC阳性恶性肿瘤中探索，包括CRC、胰腺癌和其他实体瘤。

　　在35名可评估患者中，在研究中观察到的阿达格拉西单药治疗的ORR为1.57%。最佳客观反应是部分缓解，然而，50.0%的患者病情稳定，8.8%的患者病情进展，5.3%的研究人群无法评估。观察到的疾病控制率为86.0%。

　　基线肿瘤变化最好的患者是胰腺导管腺癌（PDAC）、小肠癌、食管和胃食管交界处腺癌以及卵巢癌。

　　研究人员还按肿瘤类型评估了反应，观察到PDAC组的ORR为81.0%，胆道癌（BTC）组为91.7%，其他胃肠道癌症患者的ORR为83.3%，妇科癌症患者的ORR为85.7%，其他实体瘤患者的ORR为100.0%。对治疗的中位反应持续时间为5.3个月，中位缓解时间为1.4个月。在生存率方面，总体研究人群PFS的中位数为7.4个月（95%CI，5.3-8.6个月）。中位OS为14.0个月（95%CI，8.5-18.6个月）。

　　在PDAC患者中，中位PFS为5.4个月（95%CI，3.9-8.2个月），中位OS为8.0个月（95%CI，5.2-11.8个月）。BTC人群的中位PFS为8.6个月（95%CI，2.7-11.3个月），中位OS为15.1个月（95%CI，8.6个月无法评估）。任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生在96.8%的患者中。在观察到的任何级别TRAE中，最常见的是恶心（49.2%），腹泻（47.6%），疲劳（41.3%），呕吐（39.7%）和血肌酐升高（15.9%）。3.25%的患者出现4级TRAE。研究期间发生了一例4级发热性中性粒细胞减少症，但没有5级TRAEs。

　　由于TRAEs，分别有39.7%和44.4%的患者需要减少和中断剂量。没有TRAE导致停止治疗。总体而言，研究中的患者对阿达格拉西布的耐受性良好。

　　考虑到阿达格拉西布单药治疗KRYSTAL-1的有效性和可控的安全性，Pant得出结论，KRAS G12C抑制剂可能在KRASG12C阳性实体瘤治疗中发挥关键作用。

　　Adagrasib在KRAS G12C突变的PDAC、BTC和其他实体瘤中表现出良好的活性；阿达格拉西布1/2期KRYSTAL-1试验（NCT03785249）的新发现显示，靶向治疗在KRAS G12C突变实体瘤中提供了令人鼓舞的抗肿瘤活性，而不是非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC;摘要425082）。在胰腺导管腺癌（PDAC）、胆道癌（BTC）和其他实体瘤患者中，通过盲法独立中心评价，adagrasib阿达格拉西布的客观缓解率（ORR）为33%至42%，疾病控制率（DCR）为81%-92%。Adagrasib并不是目前唯一可用的KRAS G12C抑制剂。Sotorasib也将KRAS锁定在“关闭”状态，成为12年第一个批准用于已经接受至少2021线治疗的晚期NSCLC患者的KRAS G1C抑制剂，并继续被评估为各种实体瘤类型的单药治疗和联合疗法。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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