阿西米尼布正在针对CML-CP的多个治疗线进行研究，包括评估阿西米尼布作为一线治疗的ASC4FIRST III期研究。诺华已在全球多个国家和地区启动了阿西米尼布的监管备案。除获得FDA加速批准外，阿西米尼布已在日本、瑞士和英国获得批准。欧盟此次批准阿西米尼布是基于今年6月欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)的积极意见和之前的孤儿药认定，该项批准适用于所有27个欧盟成员国以及冰岛、挪威和列支敦士登等国家。另外，此次数据结果也将于FDA共享，以寻求FDA全面批准。

　　阿西米尼布是一种特异性靶向BCR-ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）抑制剂，通过结合ABL肉豆蔻酰口袋发挥作用。2021年10月29日，阿西米尼布就已获得美国FDA加速上市批准，并获得快速通道认定、突破性疗法认定和孤儿药认定。作为FDA批准的首个STAMP抑制剂，阿西米尼布用于既往接受至少两种TKI治疗的费城染色体阳性CML慢性期（Ph+CML-CP）成人患者，并完全获批用于T315I突变型Ph+CML-CP成人患者。

　　慢性粒细胞白血病(CML)由BCR-ABL1融合癌蛋白的组成性激活驱动。靶向BCR-ABL1 ATP结合位点药物的成功使得致死率极高的CML成为一种可控性疾病，但新兴的耐药性点突变阻碍了抑制剂与蛋白的结合，进而降低药物效力。研究表明，与ABL1肉豆蔻酰结合位点相互作用的变构抑制剂可以唤醒内源性的调节机制，重新将全长的BCR-ABL1转变为非活性的组装状态。

　　Asciminib是一种高效ABL1抑制剂，可有效抑制所有ATP竞争性耐药突变体，GI50值小于12nM。Asciminib具有良好的靶标选择性，当浓度低于10μM时，它对60多个重组激酶结构域(包括SRC激酶)无抑制活性，对G蛋白偶联受体、离子通道、核受体和转运蛋白同样无活性。此外，当针对546种癌细胞系进行测试时，无论是否存在p210或p190 BCR-ABL1亚型，asciminib阿西米尼布对所有BCR-ABL1细胞系均具有选择性活性(IC50值在1-20nM范围内)。在KCL-22和源自患者的Ph+-ALL异种移植小鼠肿瘤模型中，asciminib以30mg/kg的剂量每天一次给药可导致肿瘤完全消退，并且在高达250mg/kg，一天两次的给药剂量下没有观察到体重减轻。此外，asciminib以30mg/kg的剂量每天两次给药可以导致KCL-22 T315I异种移植模型的肿瘤消退。

　　Asciminib作为单一药物在Ph+-CML患者中具有良好的耐受性，这些患者由于耐药性或不可接受的副作用而停止了至少两种ATP竞争性抑制剂的治疗(NCT02081378)。显著的副作用包括淀粉酶和脂肪酶的无症状升高以及罕见的临床胰腺炎。在参加研究的接受过大量前期治疗的人群中(70%接受过三种或更多TKI治疗)，观察到频繁和持久的抗白血病活性，包括血液学(92%)、细胞遗传学(54%)和主要分子(48%)响应。值得注意的是，在对波纳替尼响应不佳的患者和T315I突变的CML的患者中观察到了响应。I期试验中，T315I突变的CML的剂量增加至200mg，每天给药两次，证实了asciminib的疗效和安全性。随后，进行了一项开放标签的III期试验(ASCEMBL,NCT03106779)，在先前接受过两种或多种TKI治疗的无T315I突变的慢性期CML患者中比较asciminib以40mg的剂量每天两次与波舒替尼以500mg的剂量每天一次的疗效，asciminib具有更少的3级或更高级别的不良事件、更少的治疗中断频率和更高的反应率。基于这两项试验的结果，FDA加速批准asciminib用于前期接受过两种或两种以上TKIs治疗的慢性期Ph+-CML患者以及T315I突变的慢性期Ph+-CML成人患者，这标志着通过变构机制起作用的BCR-ABL1抑制剂首次获批。

　　此次获欧盟批准是基于一项关键的III期ASCEMBL试验结果，阿西米尼布与Bosulif（博舒替尼）相比，在24周时的主要分子应答(MMR)率几乎翻了一番（25.5%VS 13.2%），并且因不良反应导致的停药率降低了三倍以上（5.8%VS 21.1%）。这些结果在96周的长期随访中也得到证实，其中阿西米尼布(37.6%,95%CI:29.99-45.65)的MMR率是Bosulif(15.8%,95%CI:8.43-25.96)的两倍以上，阿西米尼布和Bosulif的不良反应停药率为7.7%和26.3%。

　　这些数据在2022年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)和欧洲血液学协会(EHA)年会上以口头报告的形式共享。根据ASCEMBL研究和I期研究中暴露于阿西米尼布的所有患者，接受阿西米尼布治疗的患者最常见（发生率≥20%）的不良反应是肌肉骨骼疼痛（37.1%）、上呼吸道感染（28.1%）、血小板减少（27.5%）、疲劳（27.2%）、头痛（24.2%）、关节痛（21.6%）、胰酶升高（21.3%）、腹痛（21.3%）、腹泻（20.5%）和恶心（20.2%）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿西米尼/阿西米尼布(SCEMBLIX)在慢性粒细胞白血病中的有效性如何？

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