索托拉西布可特异性抑制KRAS G12C突变？未经分子筛选的晚期NSCLC患者总生存期（OS）欠佳，二线化疗或免疫治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为2~5个月。索托拉西布可以特异性不可逆地抑制KRAS G12C突变，已经在超40国获批用于既往接受过系统治疗的KRAS G12C突变晚期NSCLC成人患者。在CodeBreak 100第二阶段的研究中，索托拉西布用于晚期NSCLC患者客观缓解率（ORR）为37%，中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月，并且显示出良好的安全性。在新近发表的文章中，研究者报告了CodeBreak 100随访两年的结果，这也是迄今为止对KRAS G12C抑制剂治疗随访时间最长的研究。

　　CodeBreak 100是一项多中心、单组、开放标签、I/II期临床研究，纳入年龄≥18岁，KRAS G12C突变局部晚期或转移性，既往治疗后疾病进展的NSCLC患者。研究共分为两个阶段，第一阶段的主要研究终点是安全性和耐受性，关键的次要研究终点是DOR和PFS。第二阶段的主要研究终点是ORR，关键次要研究终点为DOR、PFS、OS和安全性。

　　截至2022年2月22日，174例患者（I期，N=48；II期N=126）接受每日一次960mg索托拉西布治疗。中位治疗持续时间为5.6个月（范围：0.2~35.9），数据截止时，12例患者仍然在接受治疗。既往治疗的中位线数为2线（范围：0~4+）。既往治疗包括抗PD-（L）1抗体（157[90%]）和含铂化疗+抗PD-（L）1抗体（144[83%]）。

　　121例患者（70%）观察到任意级别的治疗相关不良事件（TRAE），其中34例（20%）为3级，2例（1%）为4级，无致命TRAE发生。39例（22%）患者因TRAE治疗中断或剂量降低，11例（6%）患者因TRAE停药。最常见的TRAE为腹泻（53例[30%]），丙氨酸转氨酶水平升高(31[18%])和天冬氨酸转氨酶水平升高(31[18%])。中位（范围）至≥3级腹泻和肝脏毒性发生的时间为6.1周（1.7~11.1）和9.1（3.1~18.7）周。所有≥3级腹泻（中位[范围]持续时间，周）均得到控制（2.9[0.3~6.0]）；≥3级肝脏毒性在除了3例患者以外的所有患者（共19例）中均得到控制（16%，5.5[0.4~39.1]）。

　　在45例持续使用索托拉西布超过1年的患者中，11例（24%）患者在治疗1年后出现了任何级别的TRAE（新发TRAEs）。1例出现3级新发TRAE（2%；溶血性贫血），在5天内症状消失（疾病进展后停用索托拉西布）。未发生4级或5级新发TRAE。新发TRAEs导致1例(2%)患者剂量降低，未停药。

　　ORR为41%（95%CI，33.3~48.4），疾病控制率为84%（95%CI，77.3~88.9）。在确定缓解的患者中，估计在6个月和12个月时分别有72.8%（95%CI，60.0~82.2）和50.6%（37.4~62.4）的患者仍然保持缓解状态，中位DOR为12.3个月（95%CI，7.1~15.0）。

　　中位PFS为6.3个月（95%CI，5.3~8.2），中位OS为12.5个月（10.0~17.8）。在12和24个月OS率分别为51%（95%CI，42.8~58.2）和33%（95%CI，25.0~40.2）。在这项研究中，索托拉西布显示出对晚期NSCLC患者的长期疗效，且没有新的安全信号。相当比例的患者获得了长期临床获益（1年和2年OS率，分别为51%和33%）。每日口服一次960mg索托拉西布并未导致严重的迟发性毒性或慢性低级别毒性。索托拉西布的长期获益与更低的基线ctDNA有关，这与其他治疗中ctDNA的预后作用一致。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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