为了确定MM患者对BRAF/MEK抑制剂联合治疗的耐药机制，具有足够样本材料的6例患者在基线（T1）和复发（T2）时接受了全基因组测序（WGS）和RNA测序。BRAFV600E突变至少存在于所有患者两个时间点的骨髓（BM）样本中。黑色素瘤对BRAF靶向治疗的耐药机制包括NRAS、KRAS或MEK突变及BRAF扩增或剪接突变。在复发时（T2），在1例患者中发现NRAS突变亚克隆，3例患者中发现KRAS突变亚克隆。1例患者（P3）在T1时已经携带NRAS突变，并且治疗后并未缓解。以上结果表明RAS突变的确在MM患者的康奈非尼BRAFi/MEKi耐药中发挥重要作用。大多数患者复发时BRAF表达下降，但P4患者反而表达升高了5倍，且该患者的BRAF基因内出现获得性易位。综上，研究者在患者复发时观察到NRAS和KRAS突变及BRAF易位，导致BRAF表达显著上升，这是MM患者对BRAFiBRAF激酶抑制剂（BRAFi）单药或联合MEK抑制剂（MEKi）是晚期黑色素瘤的标准治疗方案。BRAF突变在新诊断多发性骨髓瘤（MM）中罕见，但在RRMM患者中发生率高达8%，且与髓外病变和不良预后存在关联。既往病例研究显示BRAF抑制剂单药可使MM达临床缓解，但尚无研究探索BRAFi/MEKi联合应用的效果。

　　一项前瞻性、Ⅱ期临床研究，评估了康奈非尼（encorafenib，BRAF抑制剂）联合比美替尼（binimetinib，MEK抑制剂）治疗伴有BRAFV600E突变复发/难治多发性骨髓瘤(RRMM)的疗效和安全性。

　　该研究是第一个证明康奈非尼BRAFi/MEKi联合治疗在伴BRAFV600E突变RRMM患者中具有显著抗肿瘤活性的前瞻性临床研究。在先前接受过多线治疗的人群中，联合用药的ORR为83.3%，超过了先前报道的BRAFi单药的缓解率。此外，在既往接受过4种以上治疗的患者中，康奈非尼联合比美替尼治疗的缓解率也超过了除新型T细胞疗法外的其他可用疗法。由于患者数量有限，该联合用药方案相比于BRAFi单药是否可以显著延长患者生存期目前尚无明确答案。该方案与标准治疗方案联合可能会进一步改善MM患者的临床结局。

　　从2017年11月到2020年8月，在德国的学术MM中心共招募12例患者，患者既往治疗的中位线数为5（范围：2~14）。所有患者都对蛋白酶体抑制剂耐药，11/12（92%）的患者对免疫调节剂耐药，4/12（33%）的患者对抗CD38抗体治疗耐药。

　　安全性

　　所有患者共发生111次不良事件（AE），最常见的器官相关AE是眼部疾病（15.3%），包括视力模糊、视力障碍或视网膜下积液等，剂量调整后，所有症状均是可逆的。胃肠道相关AE发生率为14.4%，感染相关AE发生率为6.8%。其他主要的药物相关AE为高血压（n=6）和肌酐升高（n=5）。3~4级AE发生率仅为10.1%（CTCAE标准）。

　　由于剂量调整和暂时停药导致每位患者的中位药物暴露量约为起始剂量的70%。尽管总体而言治疗中断和剂量降低的患者较多，但主要发生在治疗开始的早期，因此是可控的且暂时性的。需要注意的是，药物相关AE均未导致永久性的治疗中断。

　　疗效

　　患者客观缓解率（ORR，主要研究终点）为83.3%，12例患者中10例至少达到部分缓解（PR）。其中6例患者（50%）至少达到非常好的部分缓解（VGPR），2例患者（17%）达到接近完全缓解（nCR），1例患者（8%）达到完全缓解（CR）。ORR的95%置信区间（CI）下限为56.4%，明显高于原假设的ORR（20%）（P＜0.001）。所有缓解患者在第一个治疗周期内已显示出客观缓解。

　　中位缓解持续时间为4.8个月（95%CI，2.76~NA）。中位无进展生存期（PFS）达到5.6个月（95%CI，3.4~11.3），12个月预计PFS率为17%（95%CI，0%~43%）。考虑到所有可用数据，12例患者中有4例经BRAFi/MEKi联合治疗12个月或更长时间。中位总生存期（OS）未达到，12个月OS率为66%（95%CI，38%~93%），24个月OS率为55%（95%CI，25%~85%）

　　BIRMA研究是一项前瞻性、单臂、开放标签、非随机、多中心Ⅱ期临床研究，旨在探讨BRAF抑制剂康奈非尼和MEK抑制剂比美替尼联用在伴BRAFV600E突变RRMM患者中的疗效和安全性。研究纳入经免疫组化和DNA测序确诊为BRAFV600E突变MM患者，患者既往接受过至少2线治疗，包括免疫调节剂和蛋白酶体抑制剂。患者接受450mg康奈非尼，每日1次，45mg比美替尼，每日2次，治疗周期为28天，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：康奈非尼/康奈菲尼(ENCORAFENIB)的作用机制与剂量给药

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