BRAFV600E突变mCRC治疗是难点，强烈化疗获益有限；BRAF是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/细胞外信号调节激酶（ERK）信号转导通路中RAS下游的关键效应因子。mCRC中绝大多数（＞95%）BRAF突变发生在第600位密码子，主要涉及外显子15的T1799A突变，导致缬氨酸被谷氨酸取代，即BRAFV600E突变。BRAFV600E突变可通过非RAS依赖性途径激活MAPK/ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞增殖与迁移，促进血管生成，抑制细胞凋亡。一项纳入11321例患者的荟萃分析显示，与BRAF野生型CRC患者相比，BRAFV600E突变患者的死亡风险增加了一倍以上。因此，BRAFV600E突变是CRC患者公认的不良预后因素。另外，约2%的BRAF突变mCRC患者为非V600E突变，其临床预后与BRAF野生型患者相当。

　　考虑到BRAFV600E突变mCRC患者的不良结局，优化全程管理是一个重要目标。对于一线治疗，既往很长时间内并无大型研究专门针对这部分人群进行探索，只能通过部分研究的亚组分析获得提示，例如Ⅲ期TRIBE研究的亚组分析。TRIBE研究对比了贝伐珠单抗联合FOLFIRI（两药化疗）与FOLFOXIRI（三药化疗）用于mCRC患者一线治疗的疗效差异。该研究中BRAFV600E突变亚组28例患者接受三药化疗与两药化疗的中位OS分别为19.0个月对比10.7个月，HR=0.54（95%CI，0.24～1.20），尽管该生存获益未达到统计学显著性差异，但仍提示该强烈治疗策略可能具有临床意义，因为它给临床预后很差而很少能够接受后续治疗的BRAFV600E突变mCRC患者亚组提供了积极的初始治疗选择。基于此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI用于适合强烈治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的一线治疗（1B类，Ⅱ级推荐）。

　　另外，FIRE-4.5研究比较了FOLFOXIRI分别联合贝伐珠单抗与西妥昔单抗在BRAFV600E突变mCRC患者一线治疗中的疗效。结果显示贝伐珠单抗组与西妥昔单抗组的中位PFS分别为10.1个月和6.3个月[HR=2.03（95%CI，1.15～3.59），P=0.01]，但是OS并未显示出统计学显著性差异，提示含抗EGFR治疗的方案在BRAFV600E突变mCRC一线治疗中也可能有临床使用价值。

　　靶向联合治疗新证不断，点亮治疗新希望；

　　BRAF突变可见于多种肿瘤，约50%的黑色素瘤患者携带BRAF突变。在BRAFV600E突变的转移性黑色素瘤患者中，维莫非尼相比达卡巴嗪可显著改善患者的OS和PFS，也可显著提升ORR（48%vs.5%）。然而，在BRAFV600E突变mCRC患者中，使用维莫非尼或康奈非尼单药治疗的临床获益却十分有限。在BRAFV600E突变的mCRC细胞系中进行的临床前研究表明，肠癌细胞系的EGFR表达水平较高，阳性率达82%，单靶点抑制BRAF可导致EGFR快速负反馈性激活，因而肿瘤增殖仍然持续存在。而与CRC细胞相比，黑色素瘤细胞的EGFR表达水平较低，阳性率仅30%。EGFR表达水平差异或可解释为何二者在BRAF抑制剂单药治疗中的临床获益不同，对于EGFR表达较高的CRC细胞，在抑制BRAF的同时抑制上游的EGFR可有效抑制负反馈从而提高疗效，异种移植瘤模型中的研究也证实了这点：康奈非尼和西妥昔单抗的联合方案在BRAFV600E突变CRC中具有抑制肿瘤生长的作用。

　　BRAFV600E突变肠癌患者的治疗一直是临床难点之一，近年随着多项研究结果发布，这部分难治性患者的治疗选择逐渐增多。然而，虽然走出了治疗困境，但如何对药物的使用进行合理排兵布阵，通过全程管理来最大化患者获益仍是值得探讨的问题。今年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布的摘要440P或许能给我们带来新的启示。

　　背景：康奈非尼联合西妥昔单抗在既往一线或二线治疗失败但未接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变转移性结直肠癌（mCRC）患者中有效（BEACON研究）。然而，在既往接受过抗EGFR治疗的患者中该方案是否依然有效目前尚无报道。本研究的目的是报告BRAF抑制剂联合抗EGFR（B+E）治疗既往接受过抗EGFR治疗患者的疗效数据。

　　方法：该回顾性国际多中心的病例研究（14家法国和意大利中心）纳入了既往抗EGFR治疗后接受B+E治疗的BRAFV600E突变mCRC患者。BRAF抑制剂可以是康奈非尼或达拉非尼，抗EGFR治疗可以是西妥昔单抗或帕尼单抗。

　　结果：研究共纳入25例患者，既往系统治疗线数分别为：一线4例，二线10例，三线5例，四线及以上6例，其中11例患者既往接受过帕尼单抗治疗，15例患者既往接受过西妥昔单抗治疗。患者中位无进展整存（PFS）为4.8个月（95%CI，4.01个月～7.95个月），中位总生存（OS）为10.1个月（95%CI，7.75个月～未达到）。客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为：41.7%（10/25）和82.3%（20/25）。3级及以上不良事件（AE）发生率为34.7%（8/23）。

　　这些结果与BEACON研究中报告的数据非常接近，表明BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗在既往接受过抗EGFR治疗的BRAFV600E突变mCRC患者中仍然有效。因此，不应排除此类患者在二线治疗中接受康奈非尼联合西妥昔单抗治疗方案。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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