维奈托克（Venclexta）治疗AML的疗效怎么样？阿扎胞苷/维奈托克联用有望改善这类ALL婴儿患者治疗效果；儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗已经取得长足进展，5年总生存率超过90%，但是一岁以下ALL婴儿组预后较差。KMT2A重排是一种侵袭性驱动因素，存在于80%的婴儿ALL细胞中，与化疗抵抗和高复发率有关。患有KMT2A重排的ALL婴儿5年无事件生存率（EFS）仍低于40%，迫切需要新的治疗方法。

　　KMT2A重排的婴儿ALL细胞的特点是出现大量启动子高甲基化，导致包括抑癌基因在内的基因沉默。在KMT2A重组的ALL中也发现了BCL-2的高表达，BCL-2家族蛋白通过整合不同的促生存或促凋亡的细胞内信号来调节内在凋亡途径，其中BCL-2是该途径中关键的抗凋亡调节器。去甲基化药物已经成功地用于与BCL-2抑制剂维奈托克（venetoclax）联合治疗急性髓系白血病（AML）患者。那么，去甲基化药物与维奈托克联用是否对婴儿ALL有效？

　　该研究发现在KMT2A重组的婴儿ALL异种移植模型中，去甲基化药物阿扎胞苷和地西他滨单用，都有明显的生存优势，为这些药物在该患者群体中的临床应用提供支持；阿扎胞苷和地西他滨治疗后减少了模型细胞DNA甲基化，导致基因表达水平的变化，TPP揭示了这些药物的全蛋白质组靶点情况，例如：阿扎胞苷与RNA甲基转移酶的结合，与TYMS的结合；阿扎胞苷与Bcl-2抑制剂维奈托克联用，使体内模型动物生存期延长，因此，阿扎胞苷与维奈托克联用对于KMT2A重组婴儿ALL具有潜在的临床价值。

　　该研究在临床前模型中，探索去甲基化药物对KMT2A重排婴儿ALL的益处，阐明这些药物对DNA甲基化和转录组的影响，并确定其靶蛋白结合情况，同时还确定了在治疗KMT2A重排婴儿ALL时加入选择性BCL-2抑制剂维奈托克的益处。

　　该研究首先使用阿扎胞苷、地西他滨和泽布拉林在14种体外细胞模型中进行测试，确定去甲基化药物对KMT2A重组婴儿ALL的体外药效。结果显示，阿扎胞苷和地西他滨对大多数体外细胞模型敏感，而泽布拉林在大多数模型中表现出抗性。三种去甲基化药物分别联用多种化疗药物，结果表明去甲基化药物与大多数常规化疗药物有协同作用。

　　然而，部分结果显示，几种药物之间出现了拮抗作用，其中去甲基化药物与甲氨蝶呤联用时，拮抗作用最为明显。提示对于患有KMT2A排列的ALL的婴儿，不要同时使用甲氨蝶呤和去甲基化药物。

　　该研究确定了阿扎胞苷和地西他滨在KMT2A重排的婴儿ALL异种移植模型中的疗效。结果发现，在所有五种异种移植模型中，阿扎胞苷和地西他滨在体内表现出明显的生存优势，阿扎胞苷治疗小鼠的生存期呈剂量依赖性延长。

　　在体外细胞模型上探讨了去甲基化药物的作用机制。用低剂量阿扎胞苷、地西他滨或泽布拉林处理72小时后，对六个KMT2A重组的婴儿ALL细胞系进行了DNA甲基化分析，发现阿扎胞苷和地西他滨治疗会导致不同的DNA甲基化，而用低剂量泽布拉林治疗后，整个基因组没有明显的甲基化差异。转录组分析显示，地西他滨的低甲基化对基因表达影响更大，当合并所有六个细胞系的转录组时，这一点很明显。对转录组水平改变结果进行验证，在13个KMT2A重排婴儿ALL细胞模型中，对三个基因（MMP15、BAIAP3和CD82）进行实时定量PCR，结果证实在地西他滨治疗后，这三个基因表达水平上调。

　　运用TPP（热蛋白质组学分析）在蛋白质组水平上确定了阿扎胞苷和地西他滨的新的结合靶点，进一步阐明药物的分子作用机制。结果显示，阿扎胞苷和地西他滨作用于ALL-PO(携带KMT2A-AFF1融合基因的婴儿ALL细胞系)后，TPP为阿扎胞苷识别出218个结合蛋白，为地西他滨识别出166个结合蛋白。两种药物有35个结合蛋白重叠，主要是参与嘌呤和嘧啶代谢的蛋白，如TYMS、DCK、UPRT和CTPS1。阿扎胞苷特异性结合蛋白中，发现了几个RNA甲基转移酶，如NSUN2、NSUN6和TRDMT1。地西他滨特异性结合蛋白中，发现了CENPE、ZHX2和KMT2B的热稳定性的变化。

　　该研究使用KMT2A重组婴儿ALL体外体内动物模型，在治疗策略中加入Bcl-2抑制剂维奈托克，探索是否有协同治疗作用。结果显示，在所有14个体外细胞模型中，维奈托克与三种去甲基化药物和九种常规化疗药物中的每一种药物联合用药时，都有协同作用。

　　考虑到AALL15P1临床试验将在该患者群体中建立安全和可耐受的阿扎胞苷的剂量，因此选择了阿扎胞苷与维奈托克的组合进行临床前体内疗效评估，以促进快速临床转化。结果显示，在LR-iALL2和PER-785异种移植模型中，阿扎胞苷和维奈托克联合治疗与单独使用每种药物相比，产生了明显生存优势。在治疗低负担和高负担的疾病时，以及在同时或依次使用这些药物时，都能看到这种效果。因此，阿扎胞苷联合维奈托克能延长KMT2A重排的婴儿ALL异种移植模型动物的生存期。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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