卡比替尼+阿特珠单抗联合使用可改善胆道癌患者的无进展生存期，或将提供新的组合免疫治疗方法？这项随机II期研究达到了其主要终点，表明卡比替尼和阿特珠单抗联合使用可以改善PFS，并且具有可控的安全性。然而，两个治疗组的客观缓解率都很低，且未观察到联合治疗组的OS增加。由于该研究的开放标签性质，不能排除联合治疗的PFS获益是由于评估进展的偏差，而不是研究组之间临床活动的差异。包括卡比替尼和阿特珠单抗在内的免疫治疗组合值得在BTC中进一步研究，可能为增加新的组合免疫治疗方法提供契机。
研究的目的是比较PD-L1抑制剂阿特珠单抗作为单药治疗或与MEK抑制剂卡比替尼联合治疗BTC的无进展生存期(PFS)。
这项多中心、随机的II期试验开展于2018年2月至2018年10月，对86名参与者进行了资格评估，其中77人在美国国家癌症研究所的实验治疗学临床试验网络(ETCTN)站点随机接受了阿特珠单抗单药治疗(n=39)或阿特珠单抗+卡比替尼(n=38)治疗。肝内胆管癌43例(55.8%)，肝外胆管癌15例(19.5%)，胆囊癌19例(24.7%)。大多数患者(61.0%)在转移性背景下有1种既往方案，而39.0%的患者在转移性背景下有2种既往全身方案。每个研究组都有一名参与者已知错配修复缺陷(MMRd)，没有其他患者的已知肿瘤突变负担(TMB)大于10个突变/Mb。
该研究达到了其主要终点，表明联合治疗组患者的PFS明显长于单一治疗组(HR 0.58,90%CI 0.35-0.93)，经单侧分层对数秩检验P=0.027)。单一和联合治疗的中位PFS分别为1.87个月和3.65个月。联合组和单药组的4个月PFS率分别为44.6%和9.4%。联合治疗组和单药治疗组的6个月PFS率分别为22.3%和9.4%，12个月PFS率分别为13.4%和0%。在一项非计划的事后分析中，有一种迹象表明，联合治疗对肝内胆管癌的获益是特异性的。该组患者在联合治疗中获得的中位PFS为4.44个月，而所有其他组在不考虑治疗干预的情况下，中位PFS为1.71个月至2.07个月。
胆道癌(BTC)是由胆道上皮细胞引起的癌症，在解剖学上被细分为肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌。BTC的发病率逐年攀升，与肥胖和代谢综合征等病因风险因素的全球趋势一致，同时认识和诊断专业知识也在提高。大多数患者在诊断时处于晚期，预后一般较差。接受全身治疗(包括吉西他滨加顺铂对不可切除BTC的标准一线治疗)的患者，中位总生存期(OS)不足1年。一部分BTC患者具有潜在的分子改变，例如FGFR2融合或重排或IDH1突变，并且可能受益于分子靶向治疗。二线化疗的获益有限，这些患者迫切需要额外的治疗选择。
迄今为止，MEK抑制剂在BTC中显示出有限的单药活性。同样，靶向程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)或其配体PD-L1的免疫检查点抑制剂(ICIs)作为单药治疗在BTC中也具有部分活性，在已报道的最大前瞻性临床试验中(均为单臂研究)，有效率约为6%至11%。在结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤的临床前模型中，MEK抑制剂与PD-1和PD-L1抑制剂联合使用显示出免疫调节作用和显著疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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