卡马替尼(INC280)作为一线用药的有效率是多少？卡马替尼是诺华研发的c-MET ex14抑制剂，用于治疗带有肿瘤突变导致间质-上皮转化（MET）外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。肺癌中的主要基因突变包括EGFR、ALK、HER2、ROS1、MET 14外显子（METex14）跳跃突变、BRAF、KRAS、RET等。研究发现，METex14跳跃突变在晚期非小细胞肺癌中的突变率约为3%-4%。目前，METex14非小细胞肺癌的传统治疗如化疗、免疫治疗、多靶点TKI（酪氨酸激酶抑制剂）等，疗效获益有限。

　　卡马替尼(INC280)是一种高效的MET抑制剂，其单药活性已在具有强MET扩增、过表达和突变的临床前模型中观察到。在对先前的EGFR-TKI耐药的患者中，MET扩增可能占5-26%。临床前研究表明INC280可以恢复对厄洛替尼的敏感性并促进EGFR突变NSCLC模型的细胞凋亡。作为卡马替尼和EGFR-TKI组合的临床依据，一项Ib/II期单臂试验评估了EGFR-TKI预处理患者中INC280和吉非替尼的组合。无论MET拷贝数如何，Ib/II期的总体反应率为27%。在高MET扩增(拷贝数≥6)的患者中，ORR为47%，不良事件可接受。但生存数据还不够成熟，卡马替尼的耐药机制尚未公布。一项研究建立了MET扩增的NSCLC细胞系，该细胞系显示出对卡马替尼的获得性耐药性。通过进一步检查，他们发现EGFR或PIK3CA的联合治疗会显着抑制细胞增殖和下游信号。

　　MET基因编码一种受体酪氨酸激酶，可促进细胞增殖和存活。在非小细胞肺癌(NSCLC)中，MET失调是由多种遗传和非遗传机制引起的。致癌性MET激活的遗传介质包括稀有基因重排、基因扩增和聚集在14号外显子侧翼剪接区的一系列突变。1多样化的MET外显子14剪接位点改变导致近膜结构域部分缺失，其中包含CBL E3泛素连接酶的结合位点，从而通过阻止受体降解来增强MET信号。由此产生的MET受体转换减少增加了对靶向MET的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性。除了在具有MET外显子14跳跃改变的肿瘤中具有活性外，MET TKI在具有从头MET扩增的NSCLC中显示出有前途的活性，尤其是具有高水平MET扩增的肿瘤。

　　在导致卡马替尼(INC280)获得批准的GEOMETRY mono-1研究中，一线治疗患者的反应率为68%，之前接受过化疗和/或免疫治疗的患者的反应率为41%。这些数据与卡马替尼在克唑替尼后测序时的适度疗效相结合表明，卡马替尼的最佳位置是作为MET外显子14跳跃的NSCLC患者的一线治疗。

　　目前卡马替尼(INC280)已获准用于治疗具有MET外显子14跳跃的NSCLC。其他几种MET TKI在MET改变的NSCLC中也表现出强大的临床活性。卡马替尼已先后获批在美国、日本、中国香港、瑞士、巴西、新加坡等国家和地区上市，并作为肺癌国际指南优先推荐用于METex14外显子跳突非小细胞肺癌全线治疗。

　　卡马替尼是一种强效、口服、选择性、ATP竞争性的c-Met激酶抑制剂，对c-Met具有高度选择性，能有效抑制c-Met依赖性肿瘤细胞的增殖和迁移，并能有效诱导细胞凋亡，并具有抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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