索托拉西布（Sotorasib）和帕尼单抗（Vectibix）和FOLFIRI组合在先前治疗的KRAS G12C突变转移性CRC中显示ORR为55%？非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)的治疗取得了长足的进步，死亡率显著下降。这一进展在很大程度上归因于晚期全身性疗法的改进，包括针对有特定致癌驱动突变的患者的靶向疗法，以及针对无可作为治疗靶点的驱动突变的患者的查点抑制剂(单药治疗或联合化疗)获得批准。索托拉西布是第三代酪氨酸激酶抑制剂类靶向药物，适用于KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC),既往接受过≥1次全身治疗的成人，一次服用960毫克，每日一次，继续直至疾病恶化或出现不可接受的毒性。

　　CodeBreaK 101 1B期研究的转移性CRC数据中令人鼓舞的安全性和有效性是索托拉西布与Vectibix（帕尼单抗）和FOLFIRI组合的首次报告结果，显示了在先前治疗的KRAS G12C突变转移性CRC中令人鼓舞的安全性和有效性。

　　在42名可评估反应的患者中，确认的ORR为55%（95%CI：38.7，70.2），疾病控制率(DCR)为93%（95%CI：80.5，98.5），无论接受治疗的人数有多少，均观察到反应先前的治疗线，无论先前基于伊立替康的治疗是否进展。索托拉西布加Vectibix和FOLFIRI组合报告的不良事件与研究中治疗的预期一致。

　　KRAS G12C突变结直肠癌研究的一个优先事项是探索新的治疗组合，可以显着提高当前治疗的反应率，该反应率可低至2%，这些结果表明索托拉西布联合帕尼单抗和FOLFIRI具有令人鼓舞的疗效，重要的是表明每种产品的安全性一致。

　　索托拉西布临床试验中报告的常见不良反应（≥20%，所有等级）是腹泻、肌肉骨骼疼痛、恶心、疲劳、肝毒性和咳嗽。最常见的3级或4级实验室异常（≥2%）是丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿蛋白或碱性磷酸酶升高以及淋巴细胞减少，可能发生间质性肺疾病（ILD）或肺炎的罕见但严重的不良反应。服用索托拉西布还和能出现其他的不良反应，如果患者使用索托拉西布产生身体不适等不良反应，患者都应该及时到医院进行就医。

　　Sotorasib(索托拉西布，AMG 510)是一种口服共价KRAS G12C(OFF)抑制剂，它不可逆且选择性地与KRAS mt内开关II区域口袋(P2)旁的半胱氨酸12结合，使其保持非活性的gdp结合状态。在一项I/II期研究(CodeBreak 100:NCT03600883)中，对接受过治疗的KRAS G12C mt实体瘤进行了评估。在转移性NSCLC患者(N=126)的ⅱ期试验中，选择每日1次960 mg剂量时，ORR为37.1%，疾病控制率(Disease Control Rate,DCR)为80.6%。中位缓解持续时间为11.1个月，至客观缓解的中位时间为1.4个月，中位PFS为6.8个月(95%置信区间，5.1~8.2)，中位总生存期为12.5个月(95%置信区间，10.0~无法评估)。我们在STK11、KEAP1或TP53等多种常见共现突变以及不同PD-L1表达或TMB水平的患者中观察到Sotorasib的活性。

　　然而，这些探索性分析没有统计学功效，亚组样本量较小，因此未来需要开展前瞻性研究，以确定可能从Sotorasib中获益不同的患者亚组。基于这些结果，Sotorasib被美国食品药品监督管理局(FDA)授予突破性认定，用于治疗既往接受过至少1种全身性治疗的KRAS G12C mt局部晚期或转移性NSCLC成人患者，这成为首个批准用于晚期NSCLC KRAS G12C mt的靶向治疗。在mt KRAS G12C NSCLC患者中比较Sotorasib和多西他赛的全球性3期试验CodeBreak 200(NCT04303780)正在进行中，此外不同的临床试验正在评估索托拉西布联合治疗(CodeBreaK101;NCT04185883)，目的是确定在一线治疗中可能从索托拉西布治疗中获益的患者。

　　索托拉西布Sotorasib成功通过了从体外突变细胞系的临床前设置:其活性导致抑制ERK磷酸化和肿瘤细胞生长，而PI3K信号基本上不受影响。此外，研究发现索托拉西布Sotorasib可上调促炎微环境，从而增强抗肿瘤T细胞活性，从而抑制肿瘤进展的潜在活性促进因子。这些阳性结果带来的影响是在第一项1/2期试验中引入了索托拉西布Sotorasib，作为临床开发中的第一种抗KRAS突变药物。在第一项研究中，索托拉西布Sotorasib在NSCLC患者亚组中显示出32.2%的客观缓解率，在mPFS为6.3个月的患者中显示出88.1%的疾病控制。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(LUMAKRAS/SOTORASIB)的作用功效及推荐剂量和给药方法

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