可通过抑制骨髓纤维化中的ACVR1改善输血依赖性贫血？帕克替尼Pacritinib是一种口服激酶抑制剂，对JAK2、IRAK1和CSFIR具有特异性。JAK酶家族促进正常血细胞生长，因为它是信号传递途径中的核心成分。已经发现这些通路的突变与血液相关癌症（如骨髓增殖性肿瘤、白血病和淋巴瘤）的发展之间存在直接关系。此外，由于该药物抑制c-fms、IRAK1、JAK2和FLT3，可用于治疗急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
研究人员表示，“Pacritinib是一种强效ACVR1抑制剂，效力高于其他JAK2抑制剂。在可评价的非输血依赖性患者中，帕克替尼治疗改善了输血非依赖性和骨髓纤维化症状。因此，帕克替尼的贫血获益可能与抑制ACVR1和IRAK1有关。综上所述，这些数据表明帕克替尼在解决骨髓纤维化患者的贫血方面发挥了重要作用。”
Pacritinib是一种口服JAK2/IRAK1抑制剂，获批剂量为200 mg，每日2次，用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者。本试验的研究人员评价了获批剂量和每日一次400 mg剂量。
PERSIST-2试验的主要结果表明，在脾脏体积、症状评分和贫血方面均有改善，输血负荷也有所减轻。
ACVR1负责铁调素的调节，其抑制可改善骨髓纤维化的贫血。尽管帕克替尼的贫血获益部分与IRAK1抑制相关，但ACVR1抑制的作用尚不明确。因此，研究人员进行了一项体外分析，以评价ACVR1抑制对帕克替尼疗效的影响。
分析评价了帕克替尼对比momelotinib、fedratinib、ruxolitinib和阳性对照LDN193189的活性。采用Reaction Biology Corporation的HotSpot试验，从10μM开始进行3倍连续稀释的10剂IC50评估。
该分析纳入了可获得24周随访的血小板计数≤100 x 109/L的患者，患者被随机分配至帕克替尼200 mg每日两次或400 mg每日一次组或现有最佳治疗组。
对非输血非依赖性（定义为任何输血或血红蛋白低于8 g/dL）或基线时血红蛋白低于10 g/dL的可评价患者进行分析。
其他结果显示，与现有最佳治疗相比，200 mg和400 mg剂量的帕克替尼在直至第24周的任何12周期间达到输血非依赖性的非输血非依赖性患者百分比较高，分别为27%和25%vs 5%。此外，与现有最佳治疗相比，两种剂量的帕克替尼的累积概率更高。
关于该人群的症状改善，与现有最佳治疗相比，200 mg帕克替尼治疗组报告“明显改善”或“极大改善”症状的患者百分比更高，分别为50%和16%（P=.027）。此外，与接受现有最佳治疗的患者相比，更多接受帕克替尼治疗的患者改良症状总评分至少降低50%，分别为46%和16%（P=.054）。
在基线血红蛋白低于10 g/dL的患者中，与现有最佳治疗相比，200 mg和400 mg剂量的帕克替尼在至第24周的任何时间达到至少1 g/dL或至少2 g/dL改善的患者百分比更高，分别为15%和23%vs 7%，以及9%和7%vs 4%。
帕克替尼抑制ACVR1的IC50为22.6和10.8 nM，平均IC50为16.7 nM。值得注意的是，阳性对照的IC50分别为20.4和32.4 nM，平均IC50为36.6 nM。此外，momelotinib（正开发用于骨髓纤维化的唯一JAK2/ACVR1抑制剂）的IC50分别为34.9和70.2 nM。Fedratinib活性有限，芦可替尼无活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：帕克替尼(PACRITINIB/VONJO)在肝纤维化中的治疗作用如何？
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