拉罗替尼作为第一代的TRK抑制剂，显示出卓越疗效。根据获批时数据，拉罗替尼治疗各类实体瘤患者均有疗效，整体缓解率达到75%，且患者的中位缓解持续时间达到了35.2个月。然而，随着患者用药时间延长，小部分患者会出现耐药。一项晚期实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤儿童患者口服TRK抑制剂LOXO-101的I/II期研究
拉罗替尼耐药机制总体来说分为on-target和off-target耐药。on-target耐药机制主要发现的是TRKA或TRKC上的三种突变导致的氨基酸取代，包括the solvent front、activation loop xDFG motif、gatekeeper residue；off-target耐药机制主要涉及其他酪氨酸激酶或者下游的信号通路的激活。
基于上述背景，中肿团队发现两例患儿对拉罗替尼的主要耐药机制为MAPK通路的激活。本研究的创新性在于：1）儿童患者中首次发现off-target耐药；2）儿童患者中首次发现MAPK通路激活导致拉罗替尼耐药；3）首次发现拉罗替尼新的耐药机制的基因改变形式：EGFR扩增、BRAF新的变异形式：BRAF/CREB3L2重排、intergenic/BRAF重排、BRAF-exon9_exon18扩增。
总之，这项研究丰富了拉罗替尼的off-target耐药机制，为儿童肿瘤患者中的首次发现，为后续进一步开展相关研究做出重要铺垫。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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