曲美替尼是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器，它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的组成性激活，其中包括MEK1和MEK2.曲美替尼在体外和体外抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。2014年1月10日美国食品药品监督管理局(FDA)批准曲美替尼与达拉非尼联用治疗有不可切除的(不能用外科去除)和转移(晚期)晚期黑色素瘤患者。2013年5月，FDA批准两药作为单药治疗不可切除的或转移黑色素瘤患者。黑色素瘤是最具侵略性类型皮肤癌和是来自皮肤疾病主要死亡病因。曲美替尼的合成(WO2005121142A1)。

　　为了验证达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者的长期生存结局，并探索有效性的潜在预测因素。一项开放标签、多中心、单臂、IIa期研究（NCT02083354），对接受达拉非尼（150mg,每日两次）+曲美替尼（2mg,每日一次）联合治疗的BRAF V600突变不可切除或转移性肢端/皮肤黑色素瘤中国患者进行长期随访。疗效终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并分析基线特征对PFS和OS的影响。

　　研究共纳入60例患者。中位年龄为48岁，24例患者(40.0%)为男性，共有12例患者(20.0%)为肢端黑色素瘤，45例患者(75.0%)既往系统治疗失败，患者基线特征显示ECOG PS=1、M1c期、后线治疗、多转移灶患者较多。截至2020年7月，中位随访时间为37.0（95%CI,29.1~44.9）个月，是迄今为止中国黑色素瘤患者中应用D+T最长随访时间的研究。更新后的总体人群ORR为71.7%(95%CI，60.3%~83.1%)，一线治疗人群ORR 86.7%，肢端型ORR 83.3%。总体人群中位PFS 9.3个月（95%CI,8.4~10.3)，3年PFS 11.1%（95%CI,3.3%~18.9%)；中位OS 17.6个月（95%CI,13.1~22.1)，3年OS 28.8%（95%CI,19.1%~43.6%)。其中一线治疗人群mPFS 11.2个月，3年PFS 20%；mOS 24个月，3年OS 44.5%；肢端黑色素瘤患者为3年OS为35.7%(95%CI,15.5%~82.4%)。中位DOR为7.5个月(95%CI,4.5~10.5)，中位TTR为1.9个月。基线乳酸脱氢酶（LDH）正常、转移器官部位<3，以及达拉非尼+曲美替尼联合治疗达到完全缓解（PR）与PFS和OS改善相关。

　　苯胺1与CDI反应后加入环丙胺得到2,2和丙二酸关环得到3.3用三氯氧磷氯化后与甲胺反应得到4，以及副产物5(比率为2:1)。混合物4+5与二酸6关环后得到的结晶化合物为7（纯净物）。7用三氟甲磺酰氯活化后与酰胺8发生SNAr反应得到9,9在碱性条件下重排得到曲美替尼。

　　曲美替尼和达拉菲尼靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。曲美替尼和达拉菲尼的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。曲美替尼是一种激酶抑制剂适用作为单药和与达拉非尼联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对曲美替尼与达拉菲尼联用疾病相关的症状和总体生存的改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：曲美替尼/迈吉宁(TRAMETINIB)效果说明和注意事项

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