他拉唑帕尼（talazoparib）是一种人工合成的小分子化合物，靶向PARP蛋白酶。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADPribose)polymerase，PARP]，可以催化聚腺苷二磷酸核糖（PAR）的形成，涉及众多生物进程，如基因组完整性检测、细胞周期进程、DNA损伤修复启动、凋亡及转录调节等。目前，已经有两种PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）和他拉唑帕尼（Talazoparib）在多个国家被批准用于治疗携带胚系BRCA1/2突变（有害或可能有害）、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。此前，他拉唑帕利于2018年获得美国FDA批准（商品名为Talzenna），用于治疗患有有害或疑似有害生殖系乳腺癌易感基因（BRCA）突变（gBRCAm）人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成人患者。FDA 2018年10月批准辉瑞制药的他拉唑帕尼胶囊，用于治疗BRCA突变、HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。

　　根据FDA批准的塔尔森纳伴随诊断选择患者进行治疗。PARP是一种聚（ADP-核糖）聚合酶，是DNA单链断裂（SSB）碱基切除修复（BER）途径中的重要蛋白质。在细胞过程中具有许多基本功能，包括调节转录，细胞凋亡和DNA损伤反应。PARP家族包括17个成员，其中PARP1和PARP2主要通过碱基切除修复途径在DNA单链断裂修复受损DNA，对人体细胞生长平衡有重要作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA单链损伤修复、使存在BRCA1或BRCA2基因突变的癌细胞发生合成致死现象（指两个非致死基因同时被抑制，导致细胞死亡的现象），从而起到抗肿瘤作用。

　　在PARP家族成员中，PARP1和2在DNA单链断裂修复中扮演关键角色。PARP1是一种丰富的核蛋白，可以检测断裂的DNA链，并通过其N端锌指结构域与受损的DNA结合，从而激活C端催化结构域，水解NAD+生成PAR聚合物。这种聚-ADP-核糖基化过程促进了DNA修复蛋白募集至DNA断裂位点，随后通过碱基切除修复方式进行修复。PARP2也存在于细胞核中，其功能与PARP1相似，但含量相对较少，仅占PARP总活性的5%-10%。

　　PARP抑制剂能够“诱捕”PARP（DNA单链断裂主要的修复途径）并把它“钉”在DNA上，使其无法正常修复单链断裂的DNA，尤其是在BRCA突变患者（DNA双链断裂修复机制缺失）中，此时癌细胞的单链和双链修复均无法进行，达到“合成致死”。他拉唑帕利的一项重要临床试验表明，在治疗携带BRCA基因突变的转移性乳腺癌和卵巢癌患者时，相较于化疗，他拉唑帕尼显着延长了PFS，但是总生存期OS没有获益。他拉唑帕利适用于携带BRCA基因突变的转移性乳腺癌和卵巢癌患者。BRCA基因是人类体内常见的DNA修复基因之一，其突变会导致DNA修复机制出现错误，增加了患乳腺癌和卵巢癌的风险。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
　　更多药品详情请访问 他拉唑帕尼 https://www.kangbixing.com/drug/tlztn/