KRAS G12C是发生于约3%~4%转移性结直肠癌患者的突变。KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效较弱。将KRAS G12C抑制剂索托拉西布（sotorasib）与表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂帕尼单抗（panitumumab）联合治疗可能是有效策略。在此项3期、多中心、开放标签、随机试验中，我们将既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRAS G12C突变化疗难治性转移性结直肠癌患者分成三组，分别接受每日一次960 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗（53例患者）、每日一次240 mg索托拉西布联合帕尼单抗治疗（53例患者）或者研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼治疗（标准治疗；54例患者）。

　　主要终点是根据《实体瘤疗效评价标准》（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）1.1版，通过盲法独立集中审核方式判定的无进展生存期。关键次要终点是总生存期和客观缓解。

　　经过中位7.8个月（范围，0.1~13.9）随访，960 mg索托拉西布+帕尼单抗组和240 mg索托拉西布+帕尼单抗组的中位无进展生存期分别为5.6个月（95%置信区间[CI]，4.2~6.3）和3.9个月（95%CI，3.7~5.8），而标准治疗组为2.2个月（95%CI，1.9~3.9）。与标准治疗组相比，960 mg索托拉西布+帕尼单抗组的疾病进展或死亡风险比为0.49（95%CI，0.30~0.80；P=0.006），240 mg索托拉西布+帕尼单抗组的风险比为0.58（95%CI，0.36~0.93；P=0.03）。总生存期数据日趋成熟。960 mg索托拉西布+帕尼单抗组、240 mg索托拉西布+帕尼单抗组和标准治疗组的客观缓解率分别为26.4%（95%CI，15.3~40.3）、5.7%（95%CI，1.2~15.7）和0%（95%CI，0.0~6.6）。三组分别有35.8%、30.2%和43.1%的患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。皮肤相关毒性作用和低镁血症是索托拉西布+帕尼单抗组最常见的不良事件。

　　在此项KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂治疗化疗难治性转移性结直肠癌患者的3期试验中，与标准治疗相比，两种剂量的索托拉西布联合帕尼单抗均延长了无进展生存期。毒性作用与两种药物单药治疗的预期情况相符，但因此停止治疗的患者很少。

　　Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）第12密码子处的甘氨酸-半胱氨酸突变（KRAS G12C）是一种驱动突变，发生于约3%~4%的转移性结直肠癌患者，可能与不良预后相关。对于初始疗法（基于氟嘧啶的化疗，联合或不联合贝伐珠单抗）难治患者，标准后线治疗（曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼）具有有限的疗效（客观缓解率，1%~2%；中位无进展生存期，≤2.0个月），但代价是毒性效应。目前，对于KRAS突变的结直肠癌患者，尚无获得批准的，由阳性选择生物标志物驱动的靶向疗法。

　　索托拉西布可选择性、不可逆地抑制KRAS G12C蛋白，从而阻断下游增殖和存活信号传导10。虽然KRAS G12C抑制剂（索托拉西布和adagrasib）单药治疗改善了KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者结局，但单纯抑制KRAS G12C对结直肠癌患者的抗癌活性有限。治疗所诱导的对KRAS G12C抑制剂的选择性耐药性主要通过表皮生长因子受体（EGFR）通路上游再激活的方式产生，临床前模型中并用KRAS G12C抑制剂和EGFR抑制剂所发挥的协同作用支持上述观点。

　　KRAS G12C和EGFR双重阻断疗法旨在克服KRAS G12C突变结直肠癌患者（该人群使用西妥昔单抗和帕尼单抗等EGFR抑制剂后无缓解）的耐药性。CodeBreaK 101是近期一项纳入化疗难治性KRAS G12C突变结直肠癌患者的单组1b期试验，结果表明索托拉西布+帕尼单抗治疗后，确认的缓解率为30%，而索托拉西布单药的缓解率为9.7%。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：索托拉西布(SOTORASIB/AMG510)的作用及治疗肺癌的功效

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