对来自FMI基因组数据库中93065例NSCLC患者的组织或血液样本进行综合基因组分析（CGP），检测奥希替尼EGFR第二位点耐药突变（ss EGFRms；C797、L718、G724、G796、L792），评估奥希替尼治疗后耐药性和临床治疗结果。奥希替尼是一种三代EGFR-TKI，在EGFR敏感突变及T790M突变NSCLC患者靶向治疗中具有显著的临床获益，但耐药不可避免。奥希替尼的获得性耐药机制更具异质性，更大的比例是由旁路激活或未知的耐药机制驱动。奥希替尼主要的第二位点耐药突变是EGFR C797S突变，其他已被报道的不常见的EGFR第二位点突变（ssEGFRms）包括L792、L718和G724突变，这些突变会干扰奥希替尼的结合，但发生频率尚不确定。

　　8845例样本中有239例（2.7%）具有典型的EGFR驱动突变（19号外显子缺失或L858R）。在239个样本的275个ssEGFRms中，最常见的是C797（71%），几乎全部为EGFR C797S突变，也有少量的C797G或C797N。其次最常见的是L718（15%），包括L718Q/V/M。较少见的突变包括G724S（9.5%）、G796 S/R/C（2.5%）和L792H/F（2.2%）。此外，54%的样本具有与早期一代EGFR-TKI暴露一致的T790M突变。ssEGFRm的分布在原发性EGFR L858R和ex19del肿瘤之间存在差异。获得性C797X突变的患者更有可能出现ex19del（[83%]ex19del vs.[17%]L858R），G724X突变也有类似的趋势。相反，L718X突变在L858R中更常见（[97%]L858R vs[3.4%]ex19del，p<0.001），G796X和L792X也有类似的趋势。与组织全基因组测序相比，液体活检鉴定了更多的ssEGFRm变异景观，单一C797X突变的患者比例更小（55%vs.70%，p=0.03），而具有多个ssEGFRm的比例更大（19%vs.5.6%，p=0.002）。

　　奥希替尼治疗后RW队列的基因组学特征

　　对205例接受奥希替尼治疗的患者进行ssEGFRm评估，其中113例接受奥希替尼一线治疗，11%（12/113）的患者检测到ssEGFRm；92例接受奥希替尼二线及以上治疗，20%（18/92）的患者检测到ssEGFRm（p=0.08）。在一线治疗组和2L+治疗组中，27%（31/113）和24%（22/92）的患者检测到非靶向的可能性耐药突变（p=0.63）。

　　奥希替尼后RW治疗模式和CGP图谱对耐药性的决策影响

　　在CGDB数据库中，记录了391例患者接受奥西替尼后治疗的路线，最常见的是以化疗为基础的方案（62%），单独化疗（24%），化疗联合免疫检查点抑制剂治疗（24%），或化疗联合奥希替尼（14%）。其次最常见的策略是入组临床试验或接受后续的靶向治疗。78例患者基于CGP结果评估了对后线治疗的影响，无论基因组学特征如何，化疗方案仍然是最常见的随后治疗策略，除有可靶向的次要驱动因素（如RET融合、MET扩增），靶向治疗或入组临床试验是最常见的治疗策略。在没有发现可操作的耐药机制的情况下，以化疗为基础的方案最为常见。

　　最后研究者评估了奥希替尼治疗后患者的真实世界结果。571例患者记录了奥希替尼治疗后进展情况，自奥希替尼进展日期起，中位真实世界总生存期（rwOS）为11.4个月。302例患者一线或二线接受了奥希替尼，rwOS范围为5.4-17个月。基于化疗方案的患者，rwOS为8.2-9.6个月。接受靶向治疗（rwOS：17个月）或接受临床试验治疗（rwOS：11个月）的患者有最好的生存结果。相反，接受ICI单药治疗的患者更有可能较差的生活质量评分（PS）和较差的rwOS（5.4个月）。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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