曲美木单抗300mg+度伐利尤单抗1500mg在经治晚期肝癌中的ORR可达24%，安全耐受；本研究旨在进一步评估与单一治疗相比，单次初始剂量的曲美木单抗联合度伐利尤单抗联合治疗的疗效和安全性。本研究为开放，多中心的I/II期临床研究。纳入了332例经治（未接免疫治疗，索拉非尼耐药）出现进展的uHCC患者，ECOG评分0-1分。按2:2:1:2的比例随机分配接受T300+D组（第一周期，曲美木单抗300mg联合度伐利尤单抗1500mg，随后度伐利尤单抗1500mg，1次/4周））、度伐利尤单抗单药治疗组（1500mg/次，1次/4周）、曲美木单抗单药治疗组（750mg/次，1次/4周，7次后，1次/12周）和T75+D组（每四周一次曲美木单抗75mg联合度伐利尤单抗1500mg，1次/4周，4次，随后度伐利尤单抗1500mg，1次/4周）。主要研究终点是安全性，次要研究终点包括客观反应率（ORR），缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）。

　　安全性：T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的≥3级治疗相关不良事件（trAEs）发生率分别为37.8%、20.8%、43.5%和24.4%。其中T300+D组、度伐利尤单抗组和T75+D组最常见的均为谷草转氨酶增高（12.2%vs 3.0%vs 8.5%），曲美木单抗组最常见的为谷草转氨酶增高和腹泻（8.7%）。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的ORR分别为24.0%、10.6%、7.2%和9.5%。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的DCR分别为45.3%、37.5%、49.3%、36.9%。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的mDoR分别为NR,11.17个月，23.95个月，13.21个月。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的mPFS分别为2.17个月，2.07个月，2.69个月，1.87个月。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的mPFS分别为2.17个月、2.07个月、2.69个月和1.87个月。

　　T300+D组、度伐利尤单抗组、曲美木单抗组以及T75+D组的mOS分别为18.7个月、13.6个月、15.1个月和11.3个月。

　　CD8+淋巴细胞早期扩增与不同组治疗反应相关，T300+D组CD8+淋巴细胞水平最高。本研究结果显示，四组治疗方案在uHCC患者中均具有良好的临床活性且可耐受。其中T300+D方案显示出最优的临床获益，下一步可探索T300+D治疗方案与ORR的相关性。

　　尽管对于无法切除的肝细胞癌（uHCC）的治疗取得了一些进展，但很少有患者能获得持久获益，长期生存率仍然很低。研究发现，肝细胞癌的免疫抑制肿瘤微环境与激活的免疫检查点信号通路介导有关，最终导致治疗抵抗，也为这种难治性癌症的免疫治疗提供了理论依据。程序性细胞死亡受体1和配体1（PD-1/PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）通过不同的免疫抑制信号通路发挥作用，因此，抑制这两种通路的联合方案可能会改善uHCC患者预后。

　　与单一治疗相比，CTLA-4联合PD-L1治疗可以提高实体瘤的治疗反应（放射学评估）和生存率。虽然，CTLA-4的剂量与疗效相关，但也增加了剂量相关的毒性反应。大量研究证据表明，CTLA-4抑制剂的有效的抗肿瘤反应可能与疗程和次数无关。单剂CTLA-4抑制剂（曲美木单抗）可为黑色素瘤患者提供持久的反应。既往研究发现曲美木单抗联合度伐利尤单抗初次给药后观察到CD4+和CD8+T细胞的扩增。重复给药未观察到T细胞数量增加，且均在15天后消损。伊匹木单抗（抗CTLA-4）联合纳武利尤单抗（抗PD-1）治疗黑色素瘤患者也观察到类似的结果。重复给药后CTLA-4的相关毒性明显增加。

　　既往研究显示曲美木单抗（75 mg IV，1次/4周，4个周期）联合度伐利尤单抗（1500 mg IV，1次/4周）在uHCC中显示出良好安全性和初步疗效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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