劳拉替尼在ALK驱动高危神经母细胞瘤治疗中初显成效？劳拉替尼单药/合并化疗治疗ALK-驱动高危神经母细胞瘤I期临床试验的结果，首次揭示了劳拉替尼对于包括儿童在内的ALK-驱动高危神经母细胞瘤患者的安全性、可接受性，以及抗肿瘤效果。作为首次应用于儿童患者的劳拉替尼单用/合并化疗药治疗ALK-驱动高危神经母细胞瘤的I期临床试验，本文报告的剂量递增阶段的研究成果提示了劳拉替尼用于儿童及成人ALK-驱动的高危神经母细胞瘤治疗的安全性及可接受性。
这一结果在为后期临床实验奠定基础的同时，也为劳拉替尼用于新发ALK-驱动高危神经母细胞瘤治疗的安全且有效的观点提供了支持，并将在儿童肿瘤协作组（Childrenʼs Oncology Group）近期开展的相关III期临床试验（NCT03126916）中取代克唑替尼，致力于进一步改善患者的预后。
作为首次将劳拉替尼应用于儿童和成人高危神经母细胞瘤患者治疗的I期临床试验，此次研究主要关注药物毒性、药代动力学参数，以及单药或联合拓扑替康/环磷酰胺化疗应用时的II期试验推荐剂量（recommended phase 2 dose,RP2D）。药物的抗肿瘤效力采用RR（CR,complete response，完全缓解；PR,partial response，部分缓解）以及修正RR（modified RR,CR/PR/MRs,minor responses，轻微缓解）进行评估。
本试验包括4个组别：
1）I期剂量递增试验，患者年龄≥12月，<18岁（A1）
2）I期剂量递增试验，患者年龄≥18岁（A2）
3）联合拓扑替康/环磷酰胺的劳拉替尼剂量递增试验，患者年龄<18岁（B2）
（以上3部分均采用3+3设计）
4）劳拉替尼单药应用的剂量扩大试验（B1）
本文主要报道了率先进行的A1、A2、B2三组试验的结果。
本次试验的入选患者此前大多接受过大量的治疗，中位时间约为23.5月（7.5月-253月不等），具体包括了自体造血干细胞移植后的骨髓抑制性化疗（59%）、GD2-靶向免疫治疗（71%）等等。
结合患者先前病史，以及不良事件（adverse events,AE）发生及解决的具体情况，研究团队得出的不同组别的II期试验推荐剂量如下：
A1（单药，≥12月，<18岁）-115mg/m2/剂/日(5级剂量，DL5)，大约为成人的2倍
A2（单药，≥18岁）-150mg/日
B2（联合化疗）-115mg/m2/剂/日，联合拓扑替康/环磷酰胺(5级剂量，DL5)
总体来看，单药应用中最常见的不良事件包括高甘油三酯血症（90%）、体重增加（87%）、高胆固醇血症（79%）；联合化疗应用总则多与化疗本身的造血系统毒性反应相关，其余则是高甘油三酯血症（89%）和高胆固醇血症（78%）。此外，虽然暂未见严重影响，包括神经行为监测在内的中枢神经系统相关指标也需要在用药过程中密切关注。
药代动力学评估
稳定阶段（第一周期第15天）进行的药代动力学参数监测提示，劳拉替尼用于成人高危神经母细胞瘤治疗时的药代动力学情况与非小细胞肺癌无殊，用于儿童患者时的AUCtau（area under plasma concentration time curve/dosing interval，血浆浓度-时间曲线下面积/给药间隔）以及Cmax（maximum plasma concentration，最大血浆浓度）随剂量等级的上升正常增高。
治疗反应
A1（单药，≥12月，<18岁）-入组患者接受的中位治疗周期数为4，13%（3/23）的患者达到了最佳疗效（best overall response,BOR，根据NANT标准包括完全缓解和部分缓解），考虑到轻微缓解的患者，特设分析提示30%的患者达到了修正RR（根据NANT标准包括完全缓解、部分缓解以及轻微缓解）的标准。
A2（单药，≥18岁）-入组患者接受的中位治疗周期数为10，47%（7/15）的患者达到了最佳疗效（best overall response,BOR，根据NANT标准包括完全缓解和部分缓解），67%（10/15）的患者达到了修正RR（根据NANT标准包括完全缓解、部分缓解以及轻微缓解）的标准。
B2（联合化疗）-入组患者接受的中位治疗周期数为5，25%（2/8）的患者达到了最佳疗效（best overall response,BOR，根据NANT标准包括完全缓解和部分缓解），62%（5/8）的患者达到了修正RR（根据NANT标准包括完全缓解、部分缓解以及轻微缓解）的标准。
NANT治疗反应标准除影像学形态改变外，也包括了功能影像方面的评估，即通过123I-间位腆代苄胍（MIBG）闪烁扫描或氟代脱氧葡萄糖-正电子发射断层显像（FDG-PET）评估软组织以及骨骼部位的肿瘤生长情况。下图显示了不同治疗反应的患者病灶的功能显像检查结果，可见在达到了SD（stable disease，疾病稳定）/MR/PR的患者中，各组表现出MIBG摄取完全消失的比例也不尽相同——A1：63%（5/8），A2：30%（3/10），B2：25%（1/4）。
作为一种具有侵袭性的颅外实体肿瘤，神经母细胞瘤一直以来都是造成儿童癌症相关死亡的重要原因之一。ALK（anaplastic lymphoma kinase，间变性淋巴瘤激酶）基因突变不仅常见于家族性神经母细胞瘤患者，也是体细胞中最常见的单核苷酸突变致癌基因，针对ALK基因开发靶向治疗一直是神经母细胞瘤治疗的研发方向。
以克唑替尼为代表的ATP竞争性ALK/Met/ROS酪氨酸激酶抑制剂革新了携带ALK突变的非小细胞肺癌患者的治疗方式，在ALK融合-驱动的间变性大细胞淋巴瘤中也表现不俗，但在ALK驱动神经母细胞瘤的临床前试验中却差强人意，有效率仅为15~20%。
令人惊喜的是，第三代大环类ALK/ROS抑制剂劳拉替尼在前代ALK酪氨酸激酶抑制剂抵抗的非小细胞肺癌患者中仍能发挥治疗效果，在ALK-驱动神经母细胞瘤临床前试验中仅需要远低于克唑替尼的剂量即可表现出类似的抗肿瘤效果，且对于克唑替尼抵抗的个体同样有效。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
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