阿那白滞素在小儿急性暴发性心肌炎的治疗；阿那白滞素简介IL-1受体家族包括6种受体链、2种诱饵受体（IL-1RⅡ，IL-18BP）和2种负调节剂（TIR8或SIGIRR，IL-1RAcPb）。固有免疫系统几乎所有细胞的表达均受IL-1家族成员的影响，适应性免疫的淋巴细胞分化也受到IL-1家族成员的调控。IL-1跨膜受体分Ⅰ型和Ⅱ型2种，几乎在所有组织中表达，由于IL-1α或IL-1β结合同一种受体IL-1RⅠ，故其拮抗剂可阻止IL-1α或IL-1β与受体结合。IL-1Ra是天然的抗炎因子，与IL-1竞争性结合细胞膜上的IL-1受体，从而影响IL-1的信号传递，阻断其生物学功能，在调节免疫、抑制炎症方面发挥重要作用。
目前美国食品和药物监督管理局（FDA）批准用于自身炎症性疾病治疗的IL-1靶向药物包括3种，分别为阿那白滞素、Rilonacept和Canakinumab。阿那白滞素是第1个针对IL-1的靶向治疗药物，其是天然存在的IL-1Ra的重组形式，可以阻断IL-1α及IL-1β与IL-1受体结合，半衰期4~6 h，需每日皮下注射给药。从1993年开始使用，2001年被FDA批准用于治疗类风湿性关节炎，阿那白滞素已被证明在类风湿性关节炎、冷炎素相关周期性综合征、2型糖尿病、痛风、心衰等多种疾病中有效。阿那白滞素不仅可以皮下注射，在自身炎症性疾病急性发作期静脉注射同样效果显著，因其同时具有拮抗IL-1α和IL-1β活性的能力，但目前尚未知悉的是，阿那白滞素的多少功效是由于拮抗IL-1α，多少功效是拮抗IL-1β而达到的。回顾性分析2020年4月至2022年1月在Bicêtre医院(AP-HP巴黎萨莱大学)儿科重症监护室收治的急性心肌炎患儿。儿童接受皮下anakinra(IL-1受体拮抗剂)治疗。报告患者的特点和结局。
结果:
10例急性暴发性心肌炎患儿中，8例采用皮下阿脉霉素治疗。7例儿童感染SARS-CoV-2并发多系统炎症综合征(misc)心肌炎，1例儿童细小病毒B19心肌炎。所有患者均观察到心肌功能迅速(<24小时)改善，同时伴有心肌酶的降低。所有患者均存活，心肌完全恢复。
结论:儿童急性暴发性心肌炎与较高的死亡率和发病率相关，但其医疗管理却鲜有进展。在这里，我们报告了儿童治疗IL-1受体拮抗剂相关的心肌功能快速恢复的初步经验。
在这项初步研究中，在儿童急性暴发性心肌炎的初始治疗中使用IL-1受体拮抗剂似乎与快速稳定和恢复有关。
白细胞介素-1及其受体拮抗剂阿那白滞素在川崎病中的研究进展如何？
川崎病（KD）是一种多发于5岁以下儿童的急性血管炎，常累及冠状动脉，是儿童获得性心脏病的主要病因。静脉输注免疫球蛋白（IVIG）联合口服阿司匹林治疗可使冠状动脉瘤（CAA）的发生率从25％降至4％左右，然而，仍有10％~20％的患者对上述标准治疗无反应，其心血管并发症的发生风险增高，因此迫切需要探索其他新的治疗方法。KD被认为是一种自身炎症性疾病，白细胞介素（IL）-1在此类疾病的发病机制中有重要作用，现将IL-1在KD发病机制中的作用及其受体拮抗剂阿那白滞素在KD治疗中的应用进行综述，为KD的治疗提供新思路。
阿那白滞素的安全性机会性感染是所有抗细胞因子药物的主要关注点，这些药物的使用可能会增加无暴露患者感染结核分枝杆菌及暴露患者潜伏的结核分枝杆菌再激活的概率。阿那白滞素与其他生物制剂一样，也会增加机会性感染的概率，但与其他药物不同的是，阿那白滞素导致的机会性感染是罕见的。阿那白滞素可能出现的严重不良反应为严重感染和中性粒细胞减少，常见不良反应为注射部位轻至中度发红、肿胀或疼痛，其他不良反应有头痛、恶心、腹泻、鼻窦炎、流感样症状和腹痛。
IL-1的一个显著特性是会增加循环血液中中性粒细胞的数量，因此，为了缓解化疗后骨髓抑制出现的中性粒细胞减少，低剂量的IL-1α或IL-1β也可以被用作造血因子。因而IL-1Ra治疗可能出现的一个重要不良反应就是中性粒细胞减少，这种情况在治疗过程中曾出现，但在停止IL-1Ra治疗后迅速回升。在上述提及的使用阿那白滞素治疗KD的病例中，未出现严重不良反应，提示阿那白滞素在KD的治疗过程中安全性良好。
综上所述，IVIG治疗使KD冠状动脉损害的发生率明显下降，但IVIG无反应型KD患者发生冠状动脉损害的风险明显升高，因此需要有效的辅助治疗来进一步降低KD患者冠状动脉损害的发生风险。目前的辅助治疗有糖皮质激素、TNF-α拮抗剂、环孢素、乌司他丁等，但上述治疗可能出现严重不良反应，且对冠状动脉的保护作用缺乏有力的循证医学证据支持，目前关于IVIG无反应型KD的最佳治疗方案仍然存在争议。而IL-1的相关研究为KD的治疗提供了新的选择，阿那白滞素对IVIG无反应型KD、KD合并MAS、KDSS者的症状缓解及预后改善均有明显效果，且安全性良好。
值得注意的是，目前阿那白滞素用于治疗KD尚缺乏有力的循证医学证据支持，需要相关的随机对照试验来进一步探索其疗效，另外，阿那白滞素治疗KD的适应证、使用时机、剂量和疗程尚无定论，亦需进一步探索。
阿那白滞素在KD治疗中的应用及疗效动物实验提示，阿那白滞素可减轻KD模型小鼠血管炎，避免动脉瘤的发生，减轻动脉粥样硬化，提示IL-1Ra可能降低KD CAA发生率，改善KD患者冠状动脉的远期预后。许多临床线索亦提示，IL-1β在KD发病机制中有重要作用：KD患儿体内的IL-1β基因转录增强，IL-1β蛋白表达水平明显升高，IVIG无反应患者的IL-1β基因表达上调，IL-1Ra基因表达下调，均提示IL-1可作为KD的治疗靶点。目前阿那白滞素尚未被批准用于KD的临床治疗，但多项研究已提示阿那白滞素可能对减轻KD的症状及改善其冠状动脉预后有重要意义。
对于KD合并冠状动脉瘤者，阿那白滞素可缓解临床症状，促进冠状动脉恢复。1例KD合并心肌炎、心力衰竭、呼吸衰竭的重症患儿，左冠状动脉前降支和右冠状动脉巨大动脉瘤，多剂IVIG和糖皮质激素治疗效果欠佳，阿那白滞素及体外膜肺氧合（ECMO）治疗后发热迅速缓解且冠状动脉状态稳定，随访6个月后冠状动脉恢复正常。阿那白滞素对KD合并巨噬细胞活化综合征（MAS）同样有效，应用阿那白滞素后症状短时间内缓解，炎性指标下降，数月后冠状动脉恢复。对于未合并冠状动脉损害或MAS的难治性KD，阿那白滞素可快速缓解发热、易激惹等症状，短时间内使C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）、血小板、血红蛋白恢复正常，停用后病情无反复，且未出现不良反应。阿那白滞素对于川崎病休克综合征（KDSS）同样有效，且可抑制CAA进展。
美国正在进行一项关于阿那白滞素在KD急性期合并冠状动脉异常治疗中的安全性、耐受性、药代动力学的临床试验。受试者将接受2~6周的阿那白滞素治疗，治疗结束评估相关指标，该研究将为阿那白滞素在KD治疗中的应用提供进一步依据。法国进行了一项开放标签的Ⅱa期临床试验，探索阿那白滞素对IVIG无反应型KD的治疗效果。共纳入16例患者，阿那白滞素起始剂量为2 mg/（kg·d）或4 mg/（kg·d）（取决于年龄和体质量），体温仍高于38℃者剂量增加至6 mg/（kg·d），疗程14 d。结果显示，意向治疗组中75.0％的患者和协议组中87.5％的患者在阿那白滞素的最后1次加量后的48 h内发热缓解，患者的疾病活动性指标均得到改善。在最初的筛查中，16例患者中有12例最大冠状动脉Z值>2.0，且16例患者中10例最大Z值>2.5。在第45天，12例冠状动脉最大Z值>2.0患者中6例<2.0，10例冠状动脉最大Z值>2.5患者中5例<2.5，未发生严重感染或死亡。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：阿那白滞素(ANAKINRA)有很强的安全性和较短的半衰期的临床疗效？
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