靶向脂肪酸合成酶通过铁死亡调节肝癌对多吉美的敏感性；在机制上，FASN上调HIF1α，抑制泛素化，促进核易位，从而上调下游靶点SLC7A11，抑制多吉美诱导的HCC铁死亡，同时促进HCC中多吉美的耐药。多吉美是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可抑制多种细胞内激酶和细胞表面激酶。此外，多吉美还可以通过其他机制拮抗HCC，如增强自然杀伤细胞触发的抗HCC活性，诱导肝癌细胞铁死亡。

　　TCGA基因本体富集分析发现与氧化应激反应相关的基因显著富集。当FASN缺失的Huh7SR细胞和7721SR细胞暴露于多吉美时，铁死亡抑制剂ferrostatin-1，而不是凋亡抑制剂Z-VAD-FMK，热下垂抑制剂belnacasan或坏死抑制剂necrostatin-1，显著阻断多吉美诱导的细胞死亡。此外，暴露于多吉美的FASN敲除细胞中，脂质过氧化和MDA水平也显著升高。这些结果表明FASN通过激活铁死亡使HCC细胞对多吉美重新敏感。

　　作者进一步探讨了通过阻断FASN激活铁死亡的潜在机制。RT-qPCR结果显示，在FASN敲除的细胞中，与铁死亡相关的基因中，只有SLC7A11的表达显著降低。此外，western blot分析结果证实，在Huh7SR和7721SR细胞中，FASN的下调与SLC7A11表达显著降低相关。作者在FASN敲除的Huh7SR和7721SR细胞中过表达SLC7A11，当暴露于多吉美时，SLC7A11可以挽救脂质过氧化产生并增加MDA浓度。

　　综上，这些结果表明，FASN的下调通过抑制肝癌多吉美耐药细胞中SLC7A11的表达，增强了对多吉美诱导的铁死亡的反应。

　　为了研究多吉美在HCC中的耐药机制，作者建立了两株多吉美耐药细胞株，分别命名为Huh7SR和7721SR。多吉美对Huh7SR和7721SR细胞的半数最大抑制浓度(IC50)显著高于亲本细胞系。与亲本细胞相比，Huh7SR和7721SR细胞更细长，核质比更小。

　　作者评估了在相同诱变剂浓度下，Huh7SR和7721SR相对于Huh7和7721对铁死亡的敏感性，发现Huh7SR和7721SR细胞内GSH浓度显著高于相应亲本细胞系，而细胞内脂质过氧化物、MDA和Fe2+水平较低。说明Huh7SR和7721SR具有铁死亡抗性。

　　为了阐明Huh7SR和7721SR细胞对铁死亡的抗性机制，作者检测了铁死亡相关基因的表达水平。结果显示，与多吉美敏感亲本细胞相比，Huh7SR和7721SR细胞中的SLC7A11 mRNA水平均显著升高。同样，western blot和IF分析显示，SLC7A11蛋白水平在两种SR细胞中也显著升高。SLC7A11在Huh7和Hep3B细胞的多吉美耐药细胞中表达显著增加。提示SLC7A11在HCC细胞多吉美耐药中起重要作用。

　　TCGA数据库分析发现，与对照组相比，HCC中FASN mRNA表达显著增加，FASN mRNA水平与不良无进展间期(PFI)和总生存期(OS)有很强的相关性。对71例HCC患者及癌旁组织进行免疫组化，HCC肿瘤组织标本FASN的IHC染色评分明显高于癌旁组织标本。此外，Kaplan-Meier生存分析也显示FASN高表达组的OS较差。HCC患者预后不良往往与耐药密切相关。因此，作者对组织芯片进行了进一步的分析，发现FASN表达水平与对多吉美的敏感性之间存在显著的负相关。western blot分析结果也显示，在Huh7SR和7721SR细胞中，FASN蛋白表达上调。CCK-8检测结果显示FASN在Huh7和7721细胞中过表达显著抑制多吉美诱导的细胞毒性，而FASN的缺失导致Huh7SR和7721SR细胞对多吉美的毒性反应增强。

　　这些数据表明FASN上调促进了HCC细胞对多吉美的耐药。

　　多吉美耐药是晚期肝细胞癌(HCC)患者成功治疗的关键障碍。诱导铁死亡导致肝癌耐药细胞抗氧化损伤能力受损，从而增强其对多吉美的敏感性。因此，触发铁死亡被认为是使HCC细胞对多吉美重新敏感的一个有价值的靶点。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 多吉美 https://djm.kangbixing.com/