伊沙佐米联合地塞米松治疗复发或难治性AL淀粉样变；作为一种罕见病，针对AL淀粉样变的随机对照研究很少，且没有标准的主要终点参考。TOURMALINE-AL1是首个治疗复发/难治性AL淀粉样变的随机III期临床试验，为这一罕见病的治疗提供了具有临床意义的数据，也为相关临床试验的设计和招募提供了参考。所有的时间-事件数据都支持伊沙佐米联合地塞米松优于医生选择的治疗方案，且伊扎唑米联合地塞米松耐受性良好，与既往研究相比，未发现新的安全信号。

　　TOURMALINE-AL1（ClinicalTrials.gov注册号：NCT01659658）是一项在欧洲、北美、拉丁美洲和亚太地区19个国家68个中心开展的随机、开放标签的III期临床研究。

　　入组患者均为组织活检证实为AL淀粉样变的成年患者，并经国际淀粉样变学会（ISA）标准鉴定为主要器官（心脏和/或肾脏）受累，既往接受过一至二线治疗后发展为复发/难治性疾病。受试者可以有蛋白酶体抑制剂暴露史，但需对蛋白酶体抑制剂仍具有敏感性。入组患者随机化后平均分为两组，试验组以28天为一个治疗周期，患者在第1、8、15天口服4毫克伊沙佐米，在第1、8、15、22天口服20毫克地塞米松；对照组接受由医生选择的疗法，主要是基于地塞米松、不含蛋白酶体抑制剂的治疗方案。入组患者均接受治疗至疾病进展/死亡或发生不可接受的毒性，或研究终止。

　　研究的共同主要终点是最佳的整体血液学缓解率（部分缓解或更深程度的缓解），和两年重要器官（心脏和肾脏）恶化或死亡率。

　　2012年12月至2018年8月期间，共计168例患者被纳入研究，随机分为两组后分别棘手伊沙佐米联合地塞米松（n=85）或医生选择（n=83）的治疗。医生选择的方案包括：来那度胺联合地塞米松（n=47）、美法仑联合地塞米松（n=24）、环磷酰胺联合地塞米松（n=10）、沙利度胺联合地塞米松（n=2）。没有患者接受地塞米松单药治疗。各治疗组的基线特征基本一致。

　　到数据截止日（2019年2月20日），所有患者均已完成6个周期的治疗。最佳血液学缓解率在伊沙佐米联合地塞米松治疗组以及对照组中，分别为53%（45/85；95%CI,41.8~63.9）和51%（42/83；95%CI，39.4~61.8），未见统计学差异，因此没有达到第一个主要终点。第二个主要终点2年重要器官恶化和死亡率数据不成熟，有47例（30%）患者未完成2年随访；但可以观察到使用伊沙佐米联合地塞米松治疗的患者发生重要器官恶化或死亡的时间比医生选择治疗组的更长（中位时长：34.8个月vs 26.1个月；HR，0.53；95%CI，0.32～0.87；P=0.01）。在随访2年的患者中，两组分别有40%（26/65）和45%（25/56）的患者发生重要器官恶化或死亡事件。

　　关键次要终点中，血液学CR率在两组中分别为26%和18%（95%CI，0.76~3.32；P=0.22）。伊沙佐米联合地塞米松治疗组血液学缓解的中位持续时间为46.5个月，医生选择的治疗组血液学缓解的中位持续时间为20.2个月（HR，0.55；95%CI，0.26～1.18；P=0.12）。伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组中，各有36%（31/85）和11%（9/83）的患者达到了最佳的重要器官缓解；仅心脏缓解率在两组分别为18%（15/85）和5%（4/83），仅肾脏缓解率在两组分别为28%（24/85）和7%（6/83）。

　　其他次要终点方面，伊沙佐米联合地塞米松治疗组和医生选择的治疗组治疗失败的中位时间分别10.1个月和5.2个月（HR，0.60；95%CI，0.42～0.86；P=0.005）；到后续治疗的中位时间分别为26.5个月和12.5个月（HR，0.61；95%CI，0.40～0.95；P=0.03）；中位总PFS分别为11.2个月和7.4个月（HR，0.67；95%CI，0.46～0.99；P=0.04），血液学PFS分别为29.5个月和27.7个月（HR，0.76；95%CI，0.48～1.21；P=0.24），器官PFS分别为18.0个月和11.0个月（HR，0.62；95%CI，0.41～0.93；P=0.02）。伊沙佐米联合地塞米松组的随访时间为45.3个月，医生选择的治疗组为43.4个月；两组中位OS分别为未达到和40.8个月（HR，0.84；95%CI，0.51～1.37；P=0.48）。

　　伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组中，既往未接受过蛋白酶体抑制剂治疗的患者缓解率分别为63%（29/46）和50%（22/44），发生重要器官恶化或死亡的中位时间分别为44.9个月和28.0个月（HR，0.53），中位OS分别为未达到和71.1个月（HR，0.81）；既往接受过蛋白酶体抑制剂治疗的患者缓解率分别为41%（16/39）和51%（20/39），发生重要器官恶化或死亡的中位时间分别为27.0个月和26.1个月（HR，0.52），中位OS分别为40.9个月和32.4个月（HR，0.85）。无论是患者既往是否接受过蛋白酶体抑制剂治疗，伊沙佐米联合地塞米松相较于医生选择的治疗方案得到的数据都更好。

　　伊沙佐米联合地塞米松治疗组和对照组的中位治疗时间分别为11.7个月和5.0个月。接受安全性分析的人群包括所有伊沙佐米联合地塞米松治疗组患者和81名采用医生选择的治疗的患者。两组发生≥3级AE的患者分别占62%（53/85）和56%（45/81）；具有临床重要性的任意级别AE包括腹泻（34%vs 30%）、皮疹（33%vs 20%）、心律失常（26%vs 15%）、恶心（24%vs 14%）、肺炎（21%vs 16%）和周围神经病变（19%vs 15%）。全部人群中，使用伊沙佐米联合地塞米松治疗的患者报告544例不良事件，而使用医生选择的治疗的患者报告了1400例不良事件。伊沙佐米联合地塞米松治疗组和医生选择的治疗组分别有47%（40/85）和33%（27/81）的患者报告SAE，两组均有≥5%的SAE为肺炎和呼吸困难；分别有26%（22/85）和20%（16/81）的患者报告了导致停药的AE。

　　两组各有5例（6%）和4例（5%）患者在研究期间死亡，所有死亡都被认为与AL淀粉样变或其并发症相关，且所有死亡病例此前都有心脏疾病。

　　研究已证实，对于新诊断的AL淀粉样变患者，较深的血液学缓解与器官缓解和OS及预后的改善密切相关。即使两组总体血液学缓解率相似，使用伊沙佐米联合地塞米松与医生的选择相比，能够达到更深、更持久的缓解，最佳重要器官缓解率更高。且两组的安全性相似，伊沙佐米联合地塞米松的AE与已知的伊沙佐米安全性数据基本一致。由于给药负担、合并症、器官功能障碍或毒性，某些蛋白酶体抑制剂的长期治疗可能受限，例如硼替佐米可能导致周围神经病变、卡非佐米治疗常见心脏、肺和肾脏毒性。TOURMALINE-AL1的数据表明，伊沙佐米联合地塞米松在AL淀粉样变患者中具有良好的耐受性，这一研究结果提供了一个潜在长期的基于蛋白酶体抑制剂的治疗选择。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

　　更多药品详情请访问 伊沙佐米 https://www.kangbixing.com/drug/yszm/