由于对携带MET外显子14跳跃突变的晚期NSCLC患者的治疗存在重大未满足的医疗需求，基于GEOMETRY Mono-1项研究。因此，卡马替尼是FDA批准的第一个口服和选择性MET抑制剂。不久之后，卡马替尼获批用于晚期和/或复发性不可切除NSCLC。
原发性耐药；当卡马替尼作为一线治疗时，反应通常更高，MET ex14的总反应率为68%，MET GCN≥10的总反应率为40%。基于这些数据，卡马替尼capmatinib获得了美国食品和药物管理局(FDA)的加速批准，用于具有MET ex14的NSCLC。尽管取得了这些有希望的结果，但仍缺乏知识，尤其是在导致对MET抑制剂产生初级耐药性的分子机制方面。在此，我们报告一例伴有MET的转移性NSCLC对一线使用卡马替尼表现出原发性耐药且对后续化疗难治的扩增(GCN≥10)。重新活检的肿瘤组织的靶向测序显示MYC扩增，患者来源的肿瘤细胞在体外被MYC抑制剂成功抑制。这些结果表明MYC扩增可能是NSCLC中MET抑制耐药的潜在机制。
晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗已经通过与驱动致癌改变相匹配的选择性靶向药物发生了革命性的变化。导致间充质上皮转化因子(MET)失调的遗传改变已被确定为NSCLC中的主要致癌驱动因素，因此MET调节为晚期NSCLC提供了一个有希望的治疗靶点。最近，据报道卡马替尼capmatinib是一种有效的选择性MET抑制剂，在MET外显子14跳跃突变(MET ex14)或由10或更高的基因拷贝数(GCN)定义的MET扩增的NSCLC中引起良好反应。
在真实环境中的治疗效果
在2019年3月至2021年12月的早期准入计划中对接受卡马替尼治疗的NSCLC患者进行了一项回顾性、国际性、多中心疗效和安全性分析。
分析了81名晚期MET外显子14突变NSCLC患者的数据，这些患者在一线或后续治疗中接受了卡马替尼治疗。中位年龄为77岁(范围48-91岁)，56%为女性，86%患有IV期疾病，27%患有脑转移。对于所有患者，卡马替尼的客观缓解率(ORR)为58%(95%CI，47-69)，而初治患者为68%(95%CI，50-82)，50%(95%CI,35–65)在接受过治疗的患者中。中位无进展生存期为9.5个月(95%CI，4.7-14.3)，一线治疗为10.6个月(95%CI，5.5-15.7)，一线治疗为9.1个月(95%CI，3.1-15.1)预处理的患者。中位随访11.0个月后，中位总生存期为18.2个月(95%CI，13.2–23.1)。在有可测量脑转移的患者中(n=11)，颅内ORR为46%(95%CI，17–77)。Capmatinib显示出可控的安全性。3级治疗相关不良事件包括外周水肿(13%)、肌酐升高(4%)和肝酶升高(3%)。
结论：在MET外显子14跳跃突变的患者中，capmatinib显示出持久的全身和颅内疗效以及可控的安全性。该分析证实了先前在真实环境中报告的II期数据。
MET抑制剂最近已被证明是具有MET畸变的NSCLC的有前途的新型治疗剂。尽管MET抑制剂在这些肿瘤中的临床益处已得到证实，但关于驱动原发性或获得性耐药的分子机制仍存在疑问。使用MET ex 14调查NSCLC中各种MET抑制剂耐药机制的研究表明，丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路基因(EGFR、KRAS、HER3和BRAF)的改变、MET的从头突变和磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号改变高度相关。对于MET扩增的肺癌，一项临床前研究证明了EGFR和PI3K信号在赋予NSCLC细胞系卡马替尼耐药性方面的重要性。
在这种情况下，同时发生的MYC扩增可能会导致MET GCN≥10和MET过表达的NSCLC对卡马替尼capmatinib产生原发性耐药。需要进一步的临床研究来证实这些发现，并且可以将MYC抑制剂治疗视为该亚群患者的替代治疗策略。
MET外显子14跳跃突变是最常报告的致癌MET变异，通常在没有其他驱动突变的情况下发生。Capmatinib(中文名卡马替尼，也叫卡玛替尼)是一种有效且高度选择性的小分子MET抑制剂，已在表现为各种类型MET激活的癌症中显示出显着且具有临床意义的抗肿瘤活性。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：卡马替尼/卡帕替尼(CAPMATINIB)的功效及治疗中需要注意的事项
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