帕克替尼的药理作用及作用机制、药物代谢动力学、临床评价等。帕克替尼是一种口服激酶抑制剂，对JAK2、IRAK1和CSFIR具有特异性。JAK酶家族促进正常血细胞生长，因为它是信号传递途径中的核心成分。已经发现这些通路的突变与血液相关癌症（如骨髓增殖性肿瘤、白血病和淋巴瘤）的发展之间存在直接关系。此外，由于该药物抑制c-fms、IRAK1、JAK2和FLT3，可用于治疗急性髓系白血病(AML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。
骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）是典型的BCR-ABL1阴性慢性骨髓增殖性肿瘤之一，包括原发性血小板增多症和真性红细胞增多症。MF的主要特征在于具有不同形态成熟度和造血效率的骨髓细胞克隆增殖，患者的造血严重受损，会导致贫血、血小板减少症和白细胞减少症，还会出现明显的脾肿大，髓外造血和严重的全身症状。MF中位生存期为4~5年，且临床表现异质性较大。MF可进展为急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML），同种异体干细胞移植是唯一可能治愈MF的方法。此外，指南还推荐酪氨酸激酶（Janus kinase，JAK）2抑制剂可用于治疗MF患者，显著改善MF相关症状。
NDA基于3期PERSIST-1、3期PERSIST-2和2期PAC203试验的结果。在PERSIST-1，包括327名骨髓纤维化参与者，患者接受帕克替尼，或者接受支持治疗。该研究的主要结果是脾脏体积减少，次要结果是总症状评分减少。
研究发现，到第24周，帕克替尼组19%的患者达到脾脏大小减少35%以上的主要终点，而对照组为5%。此外，对照组中有90名患者在中位时间为6.3个月时改用帕克替尼。
PERSIST-2招募了311名患有骨髓纤维化伴血小板减少症的参与者。该研究的主要终点是比较帕克替尼与可用疗法的疗效。该研究由3个组组成。在第1组中，患者每天接受一次帕克替尼；在第2组中，患者每天接受两次帕克替尼；第3组中，患者接受了支持治疗。
根据结果，与可用疗法相比，每天两次帕克替尼与更好的结果相关。在分配到每天两次帕克替尼的患者中，18%患者脾脏减少了35%或更多，而接受支持治疗的患者中只有3%。
在PAC203试验中，有348名参与者参加，患者随机接受每天两次200毫克的帕克替尼，或医生选择的治疗。该研究的主要结果是脾脏体积。次要结果包括总症状评分、总生存期和安全性。根据结果，在每天两次接受200毫克帕克替尼治疗的54名患者中，有5名患者的脾脏变小。在每天两次服用100毫克的55名中，有1人的脾脏变小。在每天服用100毫克药物的52名患者中，没有看到脾脏大小减少。
患有严重血小板减少症的骨髓纤维化患者的治疗效果不佳，主要是由于其严重的细胞减少性疾病和已批准疗法的局限性，帕克替尼的获批将为患者带来更多的治疗选择。
2011年首次批准鲁索利替尼（ruxolitinib）治疗MF，2019年又批准了菲卓替尼（fedratinib），这是首先获批用于治疗MF的JAK抑制剂。2种药物均通过减弱患者中普遍存在的过度活跃的JAK信号以及下游转录激活子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号，进而使脾脏体积减少和症状改善。但是，JAK抑制剂不能改善大多数患者的血细胞减少，并不能治愈疾病，MF仍然在缓慢进展。此外，鲁索利替尼并不适用于严重血小板缺乏（血小板计数<50×109/L）的患者，菲卓替尼可能导致严重且致命的韦尼克脑病（Wernicke′s encephalopathy，WE），导致应用受限。
帕克替尼（pacritinib，商品名Vonjo）是2022年批准的新一代JAK抑制剂，由S*BIO Pte有限公司（新加坡）发现并合成，可以选择性抑制JAK2，对MF患者的疗效和安全性较鲁索利替尼好，暂时未发现类菲卓替尼致严重脑病的风险，且是适用血小板缺乏的MF患者的唯一JAK抑制剂。帕克替尼有望成为MF合并血小板缺乏患者的首选药物。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！
添加康必行顾问，想问就问
