索托拉西布（Lumakras）联合阿法替尼或曲美替尼治疗突变实体瘤的效果如何？索托拉西布是KRAS G12C的抑制剂，与KRAS G12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白锁定在非活性状态，阻止下游致癌信号传递，抑制细胞生长，促进细胞凋亡，且不影响野生型KRAS的作用。索托拉西布在体外和体内均可抑制KRAS G12C,脱靶活性极小。在小鼠肿瘤异种移植模型中，索托拉西布可导致肿瘤消退并延长患癌小鼠生存期，且还具有一定的抗肿瘤免疫调节作用。

　　索托拉西布（AMG510）是第一款获批的KRASG12C小分子抑制剂，用于二线治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性NSCLC成年患者。CodeBreaK 101研究（NCT04185883）是一个多队列、多中心的1b/2期临床实验，索托拉西布联合多种抗肿瘤药物治疗经治的KRAS G12C突变实体瘤患者。

　　2021年第33届国际分子靶标与癌症治疗大会（AACR-NCI-EORTC International Conference onMolecular Targets and Cancer Therapeutics）公布了索托拉西布联合阿法替尼（Afatinib）或曲美替尼（Trametinib）方案的1b期临床结果。

　　索托拉西布联合阿法替尼

　　研究纳入了33例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者。队列1（索托拉西布960mg每天一次，阿法替尼20mg每天一次），10例患者，其中4例使用过索托拉西布,客观有效率20%，疾病控制率70%。3级不良反应比例30%，无4级以上不良反应，因不良反应，各有3例患者减量和永久停药。

　　队列2（索托拉西布960mg每天一次，阿法替尼30mg每天一次），23例患者，其中1例使用过索托拉西布,客观有效率34.8%，疾病控制率78.3%。3级不良反应比例35%，4级不良反应9%，1例患者死亡，因不良反应，11例（48%）患者减量，4例患者永久停药。中位随访时间5.4月，仍有11例患者留在组内，其中9例已经超过半年。整体客观有效率30.3%，疾病控制率75.8%，中位无进展生存期4.1月。

　　索托拉西布联合曲美替尼

　　研究纳入了18例经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者，18例经治的KRAS G12C突变晚期肠癌患者和5例KRAS G12C突变晚期实体瘤患者。NSCLC患者组：有3例患者使用过KRASG12C抑制剂。索托拉西布960mg每天一次，曲美替尼2mg每天一次。客观有效率20.0%，疾病控制率86.7%，中位无进展生存期4.2月。中位随访时间11月，仍有4例患者留在组内。

　　肠癌患者组：索托拉西布960mg每天一次，曲美替尼1或2mg每天一次。客观有效率11.1%，疾病控制率83.3%，中位无进展生存期4.2月。中位随访时间7.1月，仍有3例患者留在组内。7例之前使用过KRAS G12C抑制剂患者的客观有效率14.3%，病控制率85.7%。41例患者的3级以上不良反应比例34.1%，4级2.4%，无患者死于不良反应。因不良反应，46.3%的患者暂停或减量，10例（24.4%）患者永久停药，其中2例停用索托拉西布,8例停用曲美替尼。

　　FDA授予索托拉西布孤儿药资格，同年9月获得快速通道评审资格；2020年12月10日，FDA授予索托拉西布突破性疗法（BTD）实时肿瘤学审查资格（RTOR），且于2021年5月28日，被FDA加速批准上市，用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这也是全球首个针对该突变获批的治疗药物，也是40年攻破KRAS靶点研发路上的重要里程碑。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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