威罗菲尼联合索拉非尼或克唑替尼治疗BRAF突变晚期癌症患者的剂量递增研究；黑色素瘤是一种来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，容易出现远处转移。威罗菲尼还在相似浓度下抑制其他激酶如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。包括V600E在内的BRAF基因中的一些突变导致组成型活化的BRAF蛋白，其可在缺乏通常生长所需的生长因子的情况下引起细胞增殖。

　　BRAF抑制剂对黑色素瘤和其他BRAF突变的癌症有效;然而，患者最终会通过激活RAF/RAS或MET等替代信号通路而产生治疗耐药性。作者假设将BRAF抑制剂威罗菲尼与多激酶抑制剂索拉非尼或MET抑制剂克唑替尼联合使用可以克服治疗耐药性。

　　患有晚期癌症和BRAF突变的患者参加了一项剂量递增研究(3+3设计)，以确定威罗菲尼与索拉非尼(VS)或威罗菲尼的最大耐受剂量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT)。与克唑替尼(VC)。

　　总共招募了38名患者(VS，n=24;VC，n=14)，黑色素瘤是最具代表性的肿瘤类型(VS，38%;VC，64%)。在VS组中，威罗菲尼720毫克每天两次和索拉非尼400毫克上午/200毫克下午被确定为MTD，DLT包括3级皮疹(n=2)和3级高血压，并且在5名患者中报告了部分反应(21%)，包括2名卵巢癌患者，他们之前接受过BRAF、MEK或ERK抑制剂治疗。在VC组中，威罗菲尼720毫克每天两次和克唑替尼250毫克每天被确定为MTD，DLT包括3级皮疹(n=2)，并且在4名患者中报告了部分缓解(29%;黑色素瘤，n=3;肺腺癌，n=1)曾接受过BRAF、MEK和/或ERK抑制剂治疗。

　　威罗菲尼联合索拉非尼或克唑替尼的耐受性良好，疗效令人鼓舞，包括之前接受过BRAF、MEK或ERK抑制剂治疗的患者。

　　长期随访显示，威罗菲尼用于具有BRAFV600突变的转移黑色素瘤患者，中位无进展生存时间（PFS）达到5.3个月，而达卡巴嗪标准化疗对照组的无进展生存时间为1.6个月；更惊人的是，威罗菲尼组有48%的患者肿瘤显著缩小，而化疗的有效率只有5%。此外，威罗菲尼作为口服靶向药物，较少出现因不良反应而发生停止用药的情况。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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