达拉非尼（Dabrafenib/Tafinlar）的三联方案治疗黑色素瘤的研究；一种新化合物达拉非尼（商品名：泰菲乐）已被证明对携带BRAFV600E/K突变的患者有效。泰菲乐/达拉非尼在两种携带突变BRAF（无论突变类型，BRAFV600D或BRAFV600R）的黑色素瘤细胞系中均显示出显着的细胞增殖抑制作用，而在呈现野生型的对照细胞中缺乏显着的抗增殖作用BRAF。关于对ERK信号的干扰，与具有野生型BRAF的对照细胞相比，具有BRAFV600D/R突变的细胞系对磷酸化ERK的抑制作用更快更强。

　　据统计发现，BRAF基因，是癌症中最重要和常见的原癌基因之一，BRAF基因在结直肠癌中的发生率约为10%，在肺癌中的发生率约为3-5%，而在黑色素瘤中突变率可高达20%以上。目前在三大癌种的检测地位较高，是晚期肺腺癌患者初治必测的四大靶标之一，也是晚期结直肠癌的二线应用靶标，更是各期黑色素瘤的必检基因，在所有癌症中的突变比例达到7-9%，成为众多癌症类型的治疗靶标，以BRAF V600E/K最为常见。

　　而对于该靶点的治疗药物进展，多年来也在不断递进，历经三大阶梯，从初始单一的BRAF抑制剂维莫非尼、达拉菲尼用药，到之后的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂的双联方案如维莫非尼+考比替尼、达拉非尼+曲美替尼，有效率不断提升，但是相对于其他靶点的疗效特别是长期疗效指标相比，仍有待提升。进入免疫时代后，衍生出了BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD1/PDL1的靶免三药联合方案，在BRAF药物研发的全球主要厂家纷纷祭出了自己的三联方案全球临床研究。

　　维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗，最终结果显示：主要研究终点无进展生存时间上，PD-L1单抗+靶向组的中位PFS为15.1个月；靶向组的中位PFS为10.6个月，基于试验结果，FDA正式批准了阿替利珠单抗+考比替尼+维莫非尼，联合用于BRAF V600突变阳性、不可切除或转移性黑色素瘤患者，这也是BRAF突变史上的首个“免疫+靶向”的三药治疗方案，带来了PFS 15.1个月的最高无进展生存期，和21个月的缓解持续时间。

　　达拉菲尼+曲美替尼+帕博利珠单抗，三药联用的副反应导致了过多的停药或者中断治疗，导致最终数据的未显阳。除此，KN022研究样本量较小，HR绝对值虽明显下降，但仍达不到最初统计学预测假设结果；这两点为后续BRAF靶免方案的设计提供了宝贵的意见。

　　达拉非尼+曲美替尼+PDR001，虽然前期公布的I期结果表现不错，但是诺华官网官宣显示：与靶向组相比，靶免联合组中由研究者评估的PFS没有表现出显著差异，未达到主要终点。

　　达拉非尼与曲美替尼联用是适用为有被FDA批准检验检出BRAF V600E或V600K突变有不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据显示持久反应率。尚未证实对达拉非尼与曲美替尼联用疾病相关的症状和总体生存的改善。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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