赛普替尼(RETEVMO)和克唑替尼联合治疗克服了患者的MET依赖性耐药性？RET原癌基因编码受体酪氨酸激酶，该激酶在1-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)中被基因融合激活，而在其他癌症类型中则很少见。赛普替尼(RETEVMO)是一种高选择性RET激酶抑制剂，最近已被FDA批准用于具有激活RET基因融合和突变的肺癌和甲状腺癌。对赛普替尼(RETEVMO)获得性耐药的分子机制知之甚少。

　　赛普替尼(RETEVMO)的高选择性和清洁安全性以及在其他生物标志物选择的非小细胞肺癌患者亚群中将克唑替尼添加到其他靶向TKI中的已知可行性激发了我们的积极性。因此，我们用赛普替尼(RETEVMO)和克唑替尼的组合治疗了上述四名患者，每名患者都使用FDA允许、独立审查委员会(IRB)批准的SPP。

　　对赛普替尼(RETEVMO)、治疗前METCNG和治疗后高MET扩增反应轻微的患者：以赛普替尼(RETEVMO)（80mgBID）推荐剂量的二分之一和克唑替尼批准剂量的二分之一开始治疗（250毫克每日一次）。在耐受这些剂量4周后，患者依次升级直至达到RP2D/批准剂量160mgBID/250mgBID的赛普替尼(RETEVMO)和克唑替尼。治疗是耐受的，只有轻微的恶心。实时药代动力学(PK)分析表明赛普替尼(RETEVMO)暴露与患者在赛普替尼(RETEVMO)单一疗法期间的暴露保持一致，而克唑替尼暴露与用作单一疗法时公布的暴露保持一致。联合治疗1个月后，她的骨痛得到了临床改善；然而，2.5个月后的扫描显示肝转移有所改善，但肺部疾病却出现了进展。由于骨痛的持续改善，她在死于癌症之前继续接受了总共3.5个月的研究治疗。

　　对赛普替尼(RETEVMO)有部分反应持续11个月并获得MET扩增的患者：开始使用赛普替尼(RETEVMO)和克唑替尼联合治疗，药代动力学分析显示每种药物用作单一疗法时的预期水平。患者经历了对联合治疗的临床和影像学肿瘤反应，呼吸急促得到解决，最大肿瘤直径减少-38%。他对10个月有反应，然后因肺部进展和腹水增加而停止治疗。他对治疗的耐受性良好，出现可能与克唑替尼有关的下肢水肿和反流等不良事件。耐药活检的NGS显示RET融合持续存在，但MET基因扩增缺失。值得注意的是，检测到的唯一其他改变是ATM剪接变体(c.8988-1G>C(splice))。

　　赛普替尼(RETEVMO)是一种高选择性和有效的抗RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，最近报道了它在肺癌和甲状腺癌中的持久反应，并且无论特定的RET改变或之前使用TKI，以及在RETV804“看门人”突变10.赛普替尼(RETEVMO)最近被FDA批准用于这些癌症。对选择性RET抑制剂治疗获得性耐药的机制尚不清楚。虽然最近报道了RET激酶结构域中的二次突变，但旁路束的激活（例如MET扩增）也代表了NSCLC中驱动基因型耐药的反复发生机制。

　　试行了联合疗法以靶向在四种RET中检测到的MET扩增对赛普替尼(RETEVMO)耐药的阳性NSCLC患者（在所有三个地点登记的总共79名NSCLC患者中）。这是通过使用多个SPP实现的，这些SPP允许向临床需求明显未得到满足的患者快速提供潜在有效的联合治疗。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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