吡托布鲁替尼（Jaypirca）的作用机制；美国食品药品监督管理局(FDA)批准加速批准吡托布替尼(Jaypirca，Eli Lilly and Company)治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)，该药经过至少两种系统治疗，包括一种BTK抑制剂。

　　2023年1月，根据美国FDA对吡托布鲁替尼的加速批准途径，在至少两个系统治疗方案后，使用吡托布鲁替尼治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)获得批准。吡托布鲁替尼是一种高选择性激酶抑制剂，利用一种新的结合机制，是第一个也是唯一一个FDA批准的非共价(可逆)BTK抑制剂。吡托布鲁替尼可以在以前用共价BTK抑制剂(ibrutinib、acalabrutinib或zanubrutinib)治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并扩大靶向BTK途径的益处。

　　b细胞是淋巴细胞的白细胞淋巴细胞产生抗体亚型，但当其中一些不受控制地生长时，它们可能是癌症的原因。B细胞刺激和存活中的一个关键酶是BTK，吡托布鲁替尼抑制BTK的方式不同于典型的BTK抑制剂ibrutinib通过以不同的方式结合来避免遗传变化(活性位点的突变半胱氨酸BIK的残基C481)，其可以使一些肿瘤对ibrutinib的反应较弱。

　　在BRUIN(NCT03740529)中对疗效进行了评估，这是一项开放性、多中心、单组的吡托布鲁替尼单药治疗试验，包括120名之前接受BTK抑制剂治疗的MCL患者。患者的平均既往治疗线为3条，93%的患者既往治疗线为2条或更多。最常见的既往BTK抑制剂是ibrutinib(67%)、acalabrutinib(30%)和zanubrutinib(8%)；83%的患者由于难治性或进行性疾病而停用了最后一种BTK抑制剂。每日一次口服200 mg吡托布鲁替尼，并持续至疾病进展或不可接受的毒性。

　　吡托布鲁替尼的主要疗效指标为总体缓解率(ORR)和缓解持续时间(DOR)，由独立审查委员会使用卢加诺标准进行评估。ORR为50%(95%可信区间:41，59)，完全缓解率为13%。估计的中位危险比为8.3个月(95%可信区间:5.7，NE)，估计的6个月危险比为65.3%(95%可信区间:49.8，77.1)。

　　复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者使用吡托布鲁替尼产生的最常见的不良反应(≥15%)是：疲劳、肌肉骨骼疼痛、腹泻、水肿、呼吸困难、肺炎和瘀伤。在≥10%的患者中，3级或4级实验室异常为中性粒细胞计数、淋巴细胞计数和血小板计数减少。处方信息包括感染、出血、血细胞减少、心房颤动和扑动以及第二原发性恶性肿瘤的警告和预防措施。

　　据了解，推荐的吡托布鲁替尼剂量为200 mg，每日口服一次，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　Bruton酪氨酸激酶(BTK)是一种位于细胞质中的酪氨酸激酶，激活后被募集到细胞质中。在B细胞中，BTK参与B细胞抗原受体(BCR)信号和细胞因子受体途径的激活，这两者对B细胞的发育、功能、粘附和迁移都至关重要。因此，抑制BTK是治疗B细胞癌的一个有价值的靶点。吡托布鲁替尼以非共价方式与Bruton的酪氨酸激酶(BTK)结合，并抑制其活性。与共价结合到BTK活性位点的其他BTK抑制剂不同，即使在该区域存在突变，如Cys481的情况下，吡托布替尼的抑制活性仍得以保持。在非临床研究中，吡托布替尼抑制BTK介导的B细胞CD69表达并抑制恶性B细胞增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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