曲美替尼（Mekinist，trametinib）联合达拉非尼用于患有BRAF V600E突变的低度恶性胶质瘤的儿童患者有怎样的效果？在2020年3月，中国新药研发数据库显示，CDE今天接受了上市申请靶向药物达拉菲尼和曲美替尼的申请。在2020年4月27日，曲美替尼在国内重磅上市，给更多国内黑色素瘤患者带来希望。

　　诺华抗癌药dabrafenib（达拉菲尼）和trametinib（曲美替尼）正式获美国食品药品监督管理局(FDA)批准联合用于治疗BRAFV600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）！同时这也是FDA批准用于治疗该类疾病的首款特异性联合疗法，在临床试验过程中就受到了广泛关注，并收获了FDA颁发的突破性疗法认定与优先审评资格。

　　2023年3月16日，美国食品药品监督管理局批准达拉非尼dabrafenib(Tafinlar，Novartis)与曲美替尼(Mekinist，Novartis)联合用于1岁及以上患有BRAF V600E突变的低度胶质瘤(LGG)且需要全身治疗的儿童患者。美国FDA还批准了两种药物的新口服制剂，适用于不能吞咽药片的患者。这是美国FDA首次批准系统性疗法作为BRAF V600E突变LGG儿童患者的一线治疗。

　　在研究CDRB436G2201(NCT02684058)中评估了疗效，这是一项针对需要首次全身治疗的LGG(世卫组织1级和2级)患者的多中心开放性试验。患者按2:1随机分为达拉非尼加曲美替尼组(D+T)或卡铂加长春新碱组(C+V)。BRAF突变状态通过当地或中心实验室检测进行前瞻性鉴定。中心实验室还对可用的肿瘤样本进行了回顾性检测，以评估突变状态。患者接受基于年龄和体重的D+T剂量，直到他们不再受益或出现不可接受的毒性。根据体表面积，C+V的剂量为175毫克/平方米2和1.5毫克/立方米2(体重<12公斤的患者为0.05毫克/公斤)，作为一个10周的诱导疗程，随后是8个6周的维持治疗周期。主要疗效结果指标是根据RANO·LGG(2017)标准独立审查的总体缓解率(ORR)。其他疗效结果指标是无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。当所有患者完成至少32周的治疗后，进行主要分析。

　　在LGG队列中，110名患者被随机分配到D+T组(n=73)或C+V组(n=37)。D+T组的ORR为46.6%(95%CI:34.8，58.6)，而接受C+V治疗的ORR为10.8%(95%CI:3.0，25.4)(p=<0.001)。D+T组的DOR为23.7个月(95%CI:14.5，不可估计)，C+V组的DOR不可估计(95%CI:6.6，不可估计)。PFS为20.1个月(95%可信区间:12.8，不可估计)和7.4个月(95%可信区间:3.6，11.8)(HR=0.31[95%可信区间:0.17，0.55]；p=<0.001)分别在D+T和C+V臂。在进行OS中期分析时，所有患者都已完成至少32周的治疗或提前停药，C+V组有一例死亡。中期分析的OS结果不具有统计学意义。

　　在接受D+T治疗的儿童患者(N=166)的汇总安全性人群中，最常见(>20%)的不良反应为发热(66%)、皮疹(54%)、头痛(40%)、呕吐(38%)、肌肉骨骼疼痛(36%)、疲劳(31%)、皮肤干燥(31%)、腹泻(30%)、恶心(26%)、鼻出血和其他出血事件(25%)、腹痛(24%)和痤疮样皮炎(23%)。最常见的(>2%)3级或4级实验室异常是中性粒细胞计数减少(20%)、丙氨酸转氨酶升高(3.1%)和天冬氨酸转氨酶升高(3.1%)。

　　儿童患者的达拉非尼和曲美替尼推荐剂量基于体重；每日口服两次达布拉芬尼，每日口服一次曲美替尼。给药达拉非尼和曲美替尼直到疾病进展或不可接受的毒性。

　　在中国主要适用于1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

　　曲美替尼是一种MEK1和MEK2的抑制剂，Ras/Raf/MEK/ERK信号级联通路的异常与肿瘤密切相关，如BRAFV600的突变导致该通路持续性激活，该药主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK信号通路，抑制细胞增殖。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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