伏立诺他抑制HDAC介导的贝伐单抗抵抗机制对复发性GBM患者的预后的影响。一项多中心试验，使用了新型贝叶斯自适应随机II期试验设计，比较了贝伐单抗联合伏立诺他和单独贝伐单抗治疗复发性GBM的疗效，结果于2020年10月14日发表于Neuro-oncology杂志中，临床试验编号为NCT01266031。在本研究中，伏立诺他和贝伐单抗的组合在改善PFS或OS方面并不优于贝伐单抗。作者的主要假设是HDAC抑制作用可能通过阻断血管生成的替代机制来延缓肿瘤复发，但目前的研究并未证实这一假设。

　　所有符合条件的患者在BTTC多中心临床研究办公室（OMCR）注册，并在注册后96小时内开始治疗。使用贝叶斯自适应随机化（BAR）设计将患者随机分配到两个治疗组：贝伐单抗单药治疗组或贝伐单抗与伏立诺他联合治疗组（在最大耐受剂量），每28天一次。患者继续治疗直至肿瘤进展或出现严重不良反应。贝伐单抗相关的毒性根据标准实践进行管理，不降低剂量。对于≥3级药物相关毒性，降低伏立诺他剂量，允许减少2次剂量。如果治疗时间超过4周，患者将退出研究。由于进展停止治疗的患者，每3个月随访一次生存情况；其他停止治疗的患者每2个月随访一次，直至进展或开始新的治疗。

　　年龄≥18岁，KPS≥60，各脏器功能正常以及先前放疗后疾病复发的明确影像学证据（至少在进入研究前12周完成）。经组织学证实为WHO III或IV级胶质瘤的患者符合I期试验的标准；幕上复发性WHO IV级脑胶质瘤的患者复发次数≤3符合II期试验的条件。在试验开始前和每个治疗周期起始时采集患者病史并进行体格检查，每2周进行一次全血细胞计数，每4周进行一次生化检查。在试验开始前和每隔一个治疗周期（大约每8周）前进行一次脑核磁和一项症状调查量表（MDASI-BT）。

　　在试验开始前和每次输注贝伐单抗之前记录血压，凝血试验和尿蛋白/肌酐比值。对于II期试验，主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总生存期（OS）。该研究通过BTTC的16个机构进行，历时24个月。所有患者均曾接受过放疗和替莫唑胺化疗。

　　在所招募的90名患者中，有1名未接受治疗，有4名无法评估。在其余的85名患者中，有11名患者未接受标准治疗导致无法评估疗效，余74名患者的毒性和治疗反应均可评估。在85例可评价毒性的患者中，最常见的不良反应是乏力、高血压、厌食、头痛、高血糖、恶心、贫血、认知障碍和癫痫，其中大部分≤2级。

　　与治疗相关的毒性≥3级的患者数量在两组之间没有显著差异（贝伐单抗27例，贝伐单抗加伏立诺他31例）。有3名患者出现治疗相关的严重不良反应（4或5级）：贝伐单抗组1例（4级，射血分数降低），贝伐单抗联合伏立诺他组2例（4级，结肠穿孔和5级，血栓栓塞）。在参加临床试验的96名患者中，65名(68%)进行了MDASI-BT量表的采集，5名未接受治疗。其中，83%完成了基线评估。两组患者均报告基线水平的症状相似，平均得分(标准差)别为1.3(1.2)分和1.7(1.7)分。两组患者均报告基线出现中度干扰（两组平均值=2.2）。两个治疗组之间症状的变化评分没有显着差异。

　　从基线到治疗结束，贝伐单抗组患者的平均变化评分为-0.8（S.D=0.9），贝伐单抗联合伏立诺他组患者为-0.4（S.D=1.3）（p<0.43）。在治疗过程中，两组的干扰评分均变差（变化≥1分），但从基线到治疗结束时，两个治疗组之间的变化评分无显着差异，贝伐珠单抗组为-1.3（1.7），贝伐单抗加伏立诺他组为-1.5（2.1）（p<0.84）。对于接受了至少6个疗程的12名患者，其组间没有差异。该试验的探索性目的是评估与血管生成有关的血浆生物标志物的变化。在参与该部分研究的亚组中，只有四个患者可以获得多个时间点的样本。

　　对血浆样品中60种血管生成因子的基线评估显示患者之间存在相同水平的聚类。但是其中与适应性耐药相关的血管生成因子（包括VEGF，VEGFR-2，VEGFR-3，bFGF，PDGF-BB和PIGF等）的水平没有与治疗产生一致性的变化。在分析PFS时，74名可评估的患者中有70名已经进展和/或死亡。中位PFS时间为3.71个月（95％CI：2.79，4.21）。治疗组之间的差异不显着（p=0.94）。

　　贝伐单抗组的PFS 6个月发生率是28％，贝伐单抗联合伏立诺他组的PFS 6个月发生率是25％，两者无显着差异（p=0.94）。在评估OS中，发现74名可评估患者中有60人死亡，中位OS时间为8.11个月（95％CI：6.18，9.63），中位随访时间为19.84个月（95％CI：13.50，27.30），治疗组之间无显着差异（p=0.64）。

　　总结了3个月，6个月和12个月的中位OS时间和OS率。在进展时间（TTP）分析中，74名可评估的患者有65位的疾病进展中位TTP为3.78个月（95％CI：2.86、5.29），治疗组之间无显着差异（p=0.71），随后作者使用单因素和多因素Cox模型对PFS和OS的有效性进行分析。

　　多因素分析纳入疗效（HR=1.64，p=0.07，60-80 vs 90-100），当前复发次数（HR=2.32，p=0.006）和用药周期数（HR=0.68，p<0.0001）3项数据后，作者发现与单独使用贝伐单抗治疗的患者（HR=0.63，p=0.08）相比，接受贝伐单抗和伏立诺他治疗的患者的肿瘤进展发生率降低了37％。

　　同样在只纳入疗效（HR=1.60，p=0.09）和用药周期数（HR=0.73，p<0.0001）进行的多因素Cox分析中，作者发现接受贝伐单抗联合伏立诺他治疗的患者与单独接受贝伐单抗治疗的患者（HR=0.93，p=0.79）相比，死亡几率降低了7％。

　　伏立诺他是一组蛋白脱乙酰酶（HDAC）抑制剂。能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。治疗加重、持续和复发或用两种全身性药物治疗后无效的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL，一种非霍奇金淋巴瘤）。CTCL是一种影响皮肤的白血细胞类型的T细胞癌。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：伏立诺他(ZOLINZA/VORINOSTA)作用机制是什么？有哪些注意事项？

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