近日，法国巴黎萨克雷大学Birgit Geoerger团队在Nature Medicine期刊上发表题为恩西地平treatment in two individuals with D-2-hydroxyglutaric aciduria carrying a germline IDH2 mutation的Brief Communication，报告了2例D2HGA2患儿（其中1例表现为严重的扩张型心肌病）使用选择性突变型IDH2抑制剂恩西地平治疗的结果。D-2-羟基戊二酸尿症II型（D2HGA2）是由IDH2（异柠檬酸脱氢酶2）基因的R140杂合生殖细胞系突变引起的罕见、严重且常致死性先天性全身代谢障碍。D2HGA2患者表现出一系列神经发育异常，最常见的是肌张力低下、癫痫和严重的扩张型心肌病。

　　在这两名儿童中，恩西地平治疗使体液中的D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）浓度恢复正常。在每日50 mg和60 mg剂量下，除无症状的高胆红素血症外，未观察到其他副作用。对于心肌病患儿，慢性D-2-HG抑制改善心功能。对于这两名患儿，改善了日常功能、整体运动能力和社会互动。这些效果表明靶向抑制突变酶可部分逆转慢性神经代谢遗传病的病理。

　　患者于2019年2月，7岁1月龄开始每日口服50 mg恩那尼布（Celgene Corporation），当时他的发育商是1.5~3.5岁儿童的水平。第一项临床益处是便秘缓解，眼神注视的时间延长，流涎减少，在家和学校更积极地参与/互动。在随后的几个月里，患者表现出身体活动能力和行为方面的进步。

　　美国食品药品监督管理局批准了特异性抑制剂恩西地平（IDHIFA,AG-221）靶向成人AML的突变型IDH2，该突变型IDH2特异性抑制线粒体IDH2。在细胞水平上，恩西地平可有效抑制突变蛋白的形态活性，从而抑制超过90%的D-2-HG生成，并逆转突变型IDH2相关恶性肿瘤的细胞分化阻滞。由于D2HGA2患者具有与髓系肿瘤相同的IDH2突变和相关生化表型，因此在D2HGA2患者中使用恩西地平有很强的合理性。

　　患儿对恩西地平的耐受性良好，除预期的高胆红素血症（25~40μmol/L，2倍于正常上限）外，无治疗相关的不良事件或实验室异常。D-2-HG浓度在治疗后1周内恢复正常，患者1和患者2治疗前的血清浓度分别为24.92μmol/L和17.32μmol/L，均降至<0.35μmol/L。浓度分别在43个月和14个月治疗期间保持正常。这是首次报道D2HGA2患者接受特异性突变酶抑制剂治疗。D-2-HG水平迅速恢复正常后，运动功能低下型扩张型心肌病明显好转，神经发育特征部分改善，日常生活功能、社会交往和整体运动能力不断提高，并得到正式神经认知评估的证实。

　　从治疗开始后4个月开始，Simpson模式左心室射血分数从治疗前的20~25%增加到40~45%，左心室舒张期内径从60 mm减小到42 mm。心脏用药从每天40 mg呋塞米减少到每天10 mg（停用阿司匹林），没有心力衰竭的迹象。血浆NT-pro/B型利钠肽（BNP）从治疗前的70.6 pg/ml持续升高至使用恩那尼布1个月后的144 pg/ml，6个月后恢复正常。

　　本研究证明了代谢抑制剂治疗D2HGA2患者在临床上是有用的，并且靶向突变酶的代谢抑制可部分挽救心脏和神经发育异常。虽然不能治愈，但这种疗法为其他无法治愈的疾病提供了一种治疗选择。我们期望在较早的年龄开始治疗将提高治疗效果。以IDH2为基础的治疗也可以预防任何癌症的长期风险。

　　虽然从未在D2HGA2患者中观察到癌症，但这可能是由于D2HGA2患者在成年之前的高死亡率。最后，治疗中继发性耐药机制的发展至少在理论上仍然存在风险。本报告提供了一个值得注意的概念进展，据作者所知，该报告首次证明，在人类中通过对突变蛋白的小分子抑制，可部分逆转先天性代谢障碍造成的损害。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：恩西地平(ENASIDENIB/IDHIFA)的作用功效和使用方法

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