维奈克拉是全球首个具有高亲和性靶向肿瘤细胞凋亡独特作用机制的口服bcl-2抑制剂。已证实AML细胞中bcl-2过表达，它介导肿瘤细胞存活，并与化疗药物的耐药性相关。维奈克拉通过直接与bcl-2蛋白结合，取代并释放促凋亡蛋白Bim、BAX等，释放的游离促凋亡蛋白相互作用，启动凋亡级联反应，导致线粒体外膜的通透性改变，并释放细胞色素C，进一步激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），导致恶性细胞凋亡。这种以bcl-2蛋白为靶点的作用机制在治疗AML中具有创新性和独特性。

　　临床前研究结果表明，阿扎胞苷可以降低抗凋亡蛋白MCL-1的水平，联合维奈克拉起到协同抗白血病的作用，并且二者联合能够干扰白血病细胞的能量代谢，作用于白血病的干细胞。维奈克拉与BET抑制剂、FLT-3抑制剂等联合亦可协同增强抗白血病活性。此外，由于维奈克拉的这一靶向抗凋亡蛋白bcl-2的独特作用机制，其联合MCL-1、bcl-xL及Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂等在多种血液肿瘤中均表现出联合的抗肿瘤疗效。

　　一项维奈克拉联合HMA用于初治AML老年患者的ⅠB期临床研究（NCT02203773）共入组145例不适合强诱导化疗的老年患者，中位年龄74岁，剂量递增阶段给予维奈克拉400、800、1 200 mg/d，联合地西他滨（20 mg/m2，第1天至第5天，静脉注射）或阿扎胞苷（75 mg/m2，第1天至第7天，静脉注射或皮下注射）；扩展阶段给予维奈克拉400 mg/d或800 mg/d，联合HMA。中位随访8.9个月，所有剂量组完全缓解（CR）+血细胞计数未完全恢复的完全缓解（CRi）率达67%，其中400 mg/d剂量组联合HMA的CR+CRi率可达73%，中位总生存（OS）时间达17.5个月。ⅠB期临床研究长期随访结果显示，维奈克拉联合阿扎胞苷或地西他滨的中位随访时间分别为29、40个月，两组CR+CRi率分别为71%、74%，中位缓解持续时间分别为21.9、15个月，中位OS时间分别为16.4、16.2个月。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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