尿路上皮癌是起源于尿路上皮的一种多发性泌尿系统恶性肿瘤，包括肾盂癌、输尿管癌、膀胱癌以及尿道癌，是最常见的膀胱癌类型之一，其中5%～10%发生在上尿路（肾盂、肾盏和输尿管），膀胱尿路上皮癌占90%～95%。

　　恩诺单抗(Padcev)是一种Nectin-4定向抗体和微管抑制剂偶联物，适用于局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者，治疗先前已接受程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂治疗，以及在新辅助/辅助、局部晚期或转移性环境中的含铂化疗的患者。

　　Padcev在美国的适应症获批情况：

　　►2019年12月FDA首次获批上市，用于治疗在手术前或手术后或在局部晚期或转移性环境中接受过PD-1/L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌成年患者；

　　►2021年7月，FDA授予该药常规批准，并扩大适应症，用于治疗顺铂不耐受且既往接受过一线或多线系统治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）成人患者；

　　►2023年4月，Padcev与默沙东的Keytruda（PD-1，帕博利珠单抗）联合用于治疗局部晚期或转移性成人患者尿路上皮癌（la/mUC）不适用于含顺铂化疗的患者，在美国，这是首个PD-1与ADC药物的联合疗法被获批；

　　►2023年12月，Padcev与Keytruda联合用于治疗患有局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）的成年患者。该疗法是第一个被批准提供含铂化疗替代方案的药物，含铂化疗是目前一线la/mUC的标准治疗方案。（研究结果表明，相较于标准化疗，维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗可显著延长OS（31.5月vs16.1月）与PFS（12.5个月vs6.3个月），进展或死亡风险降低55%，使近29%的患者实现了完全缓解，远高于标准化疗的12%，且安全性可控。接受维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗治疗的患者，生存期几乎翻倍！）

　　恩诺单抗说明书

　　中文名：恩诺单抗

　　商品名：Padcev

　　英文名：enfortumab vedotin-ejfv

　　规格：30mg/瓶或20mg/瓶

　　生产厂家：安斯泰来制药公司和辉瑞公司

　　美国上市：2023年12月美国食品药品监督管理局和药物管理局(FDA)批准恩诺单抗上市

　　中国上市：国内未上市

　　医保报销：国内未上市，不能医保报销，但多地将其纳入惠民保中，可以报销

　　适应症：适用于治疗局部局部晚期转移性尿路上皮癌的成年患者，这些患者先前已接受程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂和在新辅助/辅助，局部晚期或转移性环境中的含铂化疗。

　　用法用量：仅用于静脉输液。请勿以静脉推注或推注的方式给予PADCEV。请勿与其他药品混合或作为输注剂使用。PADCEV的推荐剂量为1.25mg/kg（最大剂量为125mg），在28天周期的第1、8和15天30分钟内静脉输注，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　避免在中度或重度肝功能不全的患者中使用。

　　不良反应：最常见的不良反应（≥20％）包括疲劳，周围神经病，食欲下降，皮疹，脱发，恶心，消化不良，腹泻，干眼症，瘙痒和皮肤干燥。

　　作用机制：

　　抗体结构：恩诺单抗是一种人源化的单克隆抗体，它能够与在尿路上皮癌细胞表面过度表达的Nectin-4蛋白结合。

　　细胞毒性药物：恩诺单抗与Nectin-4结合后，通过内吞作用将细胞毒性药物单抗结合物质（ADC）送入癌细胞内部。

　　细胞毒性作用：一旦ADC进入癌细胞内部，细胞毒性药物会释放并破坏癌细胞内部的微管结构，导致细胞凋亡（细胞自我毁灭）。

　　高血糖症：糖尿病酮症酸中毒可能发生在患有或未患有糖尿病的患者中，这可能是致命的。密切监测患有糖尿病或高血糖症或有此风险的患者的血糖水平。如果血糖>250 mg/dL，则停用Padcev。

　　周围神经病变：监测患者是否出现新的或恶化的周围神经病，并考虑中断剂量，降低剂量或停用Padcev。

　　最近的一项研究表明，在以往未经治疗的晚期尿路上皮癌患者中，恩诺单抗Padcev与帕博利珠单抗相比化疗有着显著的生存优势。这项研究的临床试验（EV-302）结果显示，使用恩诺单抗Padcev与帕博利珠单抗联合治疗的患者，其总体生存率（OS）和无进展生存期（PFS）均明显优于接受化疗的患者。

　　

       EV-302临床试验

　　是一项随机、双盲、III期临床试验，该研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》上。数据显示，该研究达到了其两个主要终点：与含铂化疗相比，联合治疗组的中位总体生存期为31.5个月（95%CI，25.4-尚未达到），而化疗组为16.1个月（95%CI，13.9-18.3）。而在无进展生存期方面，联合治疗组的中位无进展生存期

　　为12.5个月（95%CI，10.4-16.6），而化疗组为6.3个月（95%CI，6.2-6.5）。

　　此外，安全性方面的发现显示，恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗治疗组中，发生3级或以上的与治疗相关不良事件（TRAEs）的患者比例为55.9%，而化疗组为69.5%。治疗相关的任何级别的不良事件在联合治疗组中观察到的比例为97.0%，而化疗组为95.6%。联合治疗组中任何级别最常见的不良事件包括周围神经病变（50.0%）、瘙痒（39.8%）和脱发（33.2%），而在化疗组中则为贫血（56.6%）、中性粒细胞减少（41.6%）和恶心（38.8%）。

　　这些发现代表了一种新的治疗方案首次在晚期尿路上皮癌中表现出对含铂化疗的优越性，而含铂化疗长期以来一直是对于以往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的标准治疗方法。

　　EV-302临床试验的重要性和研究方法

　　EV-302临床试验是一项全球性、开放性、随机分组的III期试验，共有886名患者参与并在25个国家的185个研究中心进行了随机分组，比例为1:1。其中442名患者被随机分配至恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组，而444名患者被分配至化疗组。在恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组中，患者每3周接受1.25mg/kg剂量的恩诺单抗Padcev静脉注射，于第1天和第8天进行，同时使用200mg帕博利珠单抗也通过静脉注射给药于第1天。而化疗组则接受吉西他滨和顺铂或卡铂治疗。

　　截至数据截断时间点，恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组的治疗持续时间中位数为9.4个月（范围，0.3-31.9），患者接受了中位12个疗程（范围，1-46）。而接受恩诺单抗Padcev治疗的患者治疗持续时间中位数为7.0个月（范围，0.3-31.9），疗程中位数为9个（范围，1-46）。帕博利珠单抗的治疗中位时间为8.5个月（范围，0.3-28.5），疗程中位数为11个（范围，1-35）。在化疗组中，患者接受治疗的中位时间为4.1个月（范围，0.0-7.7），疗程中位数为6个（范围，1-6）。

　　生存和疗效结果

　　截至数据截断时间点，作为存活时间的中位数随访持续时间为17.2个月，而PFS在恩诺单抗Padcev和帕博利珠单抗组中比化疗组更长（HR，0.45；95%CI，0.38-0.54；P＜.001）。OS的情况也是如此（HR，0.47；95%CI，0.38-0.58；P＜.001）。

　　总体反应率方面，恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组的反应率比化疗组高（67.7%vs 44.4%；P＜.001）。恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组中，29.1%的患者达到完全缓解，而化疗组中为12.5%。此外，恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组的反应持续时间中位数尚未达到，而化疗组为7.0个月。

　　在恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组中，67.3%和59.6%的患者在12个月和18个月时仍处于缓解状态，而化疗组的缓解率为35.2%和19.3%。中位疼痛进展时间为恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗组的14.2个月，而化疗组为10.0个月。

　　结论

　　该研究的结果表明，恩诺单抗Padcev联合帕博利珠单抗与化疗相比，在以往未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中存在显著的生存优势。这一治疗方案的突破为转移性尿路上皮癌的治疗开启了新的篇章。研究人员认为，这一成果将为晚期尿路上皮癌患者的治疗带来重大改变，并为未来的治疗方向提供了新的思路和可能性。详情请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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