HIV-1在接受抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者体内持续存在，无限期存活。如果停止ART治疗，病毒会迅速从长寿命的潜伏感染细胞中复苏。通过使用人源化HIV-1感染小鼠模型和来自接受ART治疗的HIV感染者的CD4+T细胞，我们研究了拮抗宿主促存活蛋白是否能够促使潜伏细胞死亡，促进HIV-1的清除。维奈托克/维奈克拉（Venetoclax），一种Bcl-2的促凋亡抑制剂，体外清除了来自接受ART治疗的HIV感染者的CD4+T细胞中的总HIV-1 DNA和完整HIV-1 DNA。

　　这种对维奈托克/维奈克拉（Venetoclax）敏感的人群富含具有转录水平较高的促凋亡BH3-仅蛋白的细胞。此外，维奈托克/维奈克拉延缓了持续性HIV-1感染小鼠模型中的病毒反弹，并且将维奈托克/维奈克拉与Mcl-1抑制剂S63845联合应用与单独使用任一干预手段相比，延缓了病毒反弹的时间更长。因此，选择性地抑制促存活蛋白可以诱导在ART治疗期间持续存在的HIV-1感染细胞死亡，延长病毒反弹的时间。

　　BH3模拟物是一类小分子治疗药物，通过拮抗Bcl-2家族促存活蛋白的功能，降低内源性凋亡的诱导门槛。维奈托克/维奈克拉是一种特异性拮抗Bcl-2的BH3模拟物，已获批用于化疗难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗。尽管其他人已经探索了维奈托克/维奈克拉在体外杀死潜伏感染和产生性感染细胞的能力，但我们希望在HIV-1在ART治疗中持续存在的生理相关性体内模型以及来自接受ART治疗的HIV感染者（PLWH）CD4+T细胞中考察维奈托克/维奈克拉的疗效。

　　维奈托克/维奈克拉在体内治疗3周后并未延缓病毒反弹

　　我们通过用人类脐带来源的CD34+造血干细胞重建免疫缺陷的NOD-scid IL2Rgnull(NSG)新生小鼠，生成了人源小鼠（hu-mice）。在16周龄时，将hu-mice经腹腔注射感染CCR5-亲和性HIV-1JR-CSF。在感染后的3周内，动物体内建立了稳定的血浆HIV-1 RNA水平，并伴随着外周CD4+T细胞的减少。在建立病毒平衡点后，hu-mice在食物中每日接受抗逆转录病毒治疗（ART），在7-8周内可可靠地抑制病毒血症。

　　为了研究Bcl-2在HIV-1在体内ART治疗期间的持续存在中的重要性，被病毒抑制的小鼠口服100 mg/kg维奈托克/维奈克拉，每周用药5次，持续3周。这是一个按比例缩放的剂量，相当于平均成年人每天约480毫克，根据广泛的临床经验确定的安全剂量范围。治疗结束后，中断ART治疗，并每周采集动物血样以评估血浆中的病毒载量。ART中断和血浆病毒RNA检测之间的时间，即病毒反弹时间，被认为是完整的、有复制能力的储库的关键替代指标。在进行了3周的方案后，无论是对照组还是维奈托克/维奈克拉治疗组，都在中断ART治疗后的2周内出现了反弹。

　　总体而言，两组之间的病毒反弹时间没有差异。与对照组相比，我们并未观察到维奈托克/维奈克拉治疗小鼠存在任何明显的毒性反应。在ART中断后的任何时间点，血液中总CD4+T细胞的频率在治疗组和对照组之间也没有差异，这表明维奈托克/维奈克拉并未在我们的模型中引起非特异性的淋巴细胞减少。

　　维奈克拉是什么？维奈克拉是一种选择性的、口服可吸收的BCL2抑制剂，与阿扎胞苷联合用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病患者。如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！点击拓展阅读：维奈托克/维奈妥拉(VENETOCLAX)功效及用法用量

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