胆管癌（CCA）是一种罕见的胆管癌，发病率在全球范围内呈上升趋势，超过 90% 的胆管癌是起源于胆道肝内或肝外上皮细胞的腺癌，治疗仍极具挑战。手术是CCA唯一的根治性治疗方法，但术后复发风险依然很高。多数患者确诊时已为晚期，失去了手术根治机会，既往主要依赖于化疗，但疗效有限。当前CCA总体5年生存率不足10%，迫切需要新的疗法改善预后。

　　据估计，多达40%的CCA患者携带潜在可干预的基因变异，靶向治疗是改善预后极具潜力的疗法。据报道一系列基因改变可促进胆管癌，包括 IDH1、IDH2、IDH3 和 FGFR2 基因突变。IDH1 突变是常见的基因组改变。

　　1.作用机制

　　Ivosidenib 是一种异柠檬酸脱氢酶 1 （IDH1） 抑制剂。

　　IDH1/2突变在iCCA中相对多见，90%左右为IDH1突变。突变的IDH1和IDH2后续会将α-KG转化为D-2-羟戊二酸（D-2HG），而D-2HG是一种通过改变DNA甲基化和激活VEGF等多种机制促进肿瘤增殖和转移的致癌代谢物。这一过程可通过使用IDH抑制剂（如艾伏尼布）来阻断。

　　2.胆管癌III期临床试验

　　III期试验ClarIDHy纳入了来自六个国家（法国、意大利、韩国、西班牙、英国、美国）的49家医院的患者。与I期研究一样，R132C是最普遍的IDH1突变（70%），超过90%的患者患有转移性疾病，大约一半的患者接受过两线治疗。大多数患者既往接受过铂类治疗

　　在III期试验中，ClarIDHy艾伏尼布改善了既往接受过治疗的IDH1突变胆管癌患者的无进展生存期（2.7个月 vs 1.4个月（p < 0.0001）和总生存期（OS），艾伏尼布组的中位OS为10.8个月，安慰剂组为9.7个月（p = 0.06）。

　　艾伏尼布在胆管癌患者中的给药、试验结果和不良事件

　　在2021年8月25日，基于AG120-C-005（NCT02989857）研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准艾伏尼布（ivosidenib）（Tibsovo，施维雅公司）用于既往接受过治疗且携带IDH1基因突变的局部晚期或转移性胆管癌成人患者。同时，FDA还批准了Oncomine Dx Target Test为其伴随诊断，用于选择IDH1基因突变胆管癌患者接受 ivosidenib治疗。

　　2023 CSCO指南中，艾伏尼布已成为IDH1突变患者二线治疗1A类证据、Ⅰ级推荐的方案。2024年第2版NCCN指南中，艾伏尼布同样是1类证据推荐二线治疗。目前全球范围内已有3种靶向药物被获批用于CCA治疗，包括艾伏尼布（针对IDH1突变）、Infigratinib（英菲格拉替尼）和佩米替尼（针对FGFR2融合突变）如有需要，请咨询康必行海外医疗医学顾问：4006-130-650或扫码添加下方微信，我们将竭诚为您服务！

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