胆管癌又称胆道癌，是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，按所发生的部位可分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高，晚期患者的5年生存率仅约5%。胆管癌是指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端的胆管的恶性肿瘤。其病因能与胆管结石、原发性硬化性胆管炎等疾病有关。近年来胆管癌的发病率逐年升高，手术是唯一具有治愈潜力的治疗方式。但是大部分胆管癌患者在初诊时即为不可切除性肿瘤或存在转移，失去了手术根治的机会。对于不可切除、存在转移的或手术后复发的胆管癌患者，一线标准治疗为顺铂联合吉西他滨，其疗效差强人意，总生存期小于1年。

　　随着对胆管癌基因变异谱的认识和基因检测的普及，越来越多的肿瘤异质性基因变异被检出，这为胆管癌的分子靶向治疗奠定了基础。其中作为胆管癌第一个获批靶向药作用的位点，FGFR2融合/重排逐渐进入了学界的视野。FGFR属于受体酪氨酸激酶家族，有FGFR1/2/3/4四种受体亚型。研究显示这条通路，在细胞的生存、分化、增殖和凋亡过程中发挥重要作用。当编码FGFR跨膜蛋白的基因与编码其他蛋白的基因发生激酶域融合，导致受体不依赖配体发生二聚化或组成性激活，下游信号通路过度激活，从而驱动肿瘤发生。

　　佩米替尼/培美替尼(Pemigatinib)是靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，佩米替尼在体外也能抑制FGFR4，其浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。佩米替尼通过激活FGFR扩增和融合而导致癌细胞系中的FGFR1-3磷酸化和信号转导，并降低细胞活力，从而导致FGFR4的合成激活FGFR信号。组成性FGFR信号传导可以支持恶性细胞的增殖和存活。佩米替尼在具有FGFR1，FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，从而导致本构性FGFR激活，包括胆管癌的患者异种移植模型表达的源自肿瘤的FGFR2-Transformer-2 beta同源物（TRA2b）融合蛋白。

　　佩米替尼/培美替尼(Pemigatinib)中文说明书

　　【通用名】：佩米替尼，培米替尼，培美替尼，Pemigatinib

　　【商品名】：达伯坦

　　【适应症】胆管癌，已经转移(扩散到身体其他部位)或局部晚期，无法通过手术治疗。用于治疗FGFR2基因融合或FGFR2基因结构发生其他变化的疾病的成年人。

　　【用法用量】可作为口服片剂使用，推荐剂量为13.5mg，每天一次，连续14天，然后停药7天。如果错过一剂培米替尼4小时或更长时间，或服用一剂后出现呕吐，则不应给予额外剂量，并应在下一次预定剂量时恢复给药。

　　【注意事项】

　　对培米替尼过敏者慎用。许多其他药物也可能与培米替尼（Pemigatinib）发生相互作用，应告知医生正在使用的药物，尤其是圣约翰草。服用本药期间不要大量吃柚子或喝柚子汁。

　　备孕或已经怀孕的女性，不建议使用，服用培米替尼期间需严格避孕，培米替尼（Pemigatinib）可能会伤害胎儿。哺乳期女性在服用培米替尼（Pemigatinib）期间和最后一次服药后的1周内，不应哺乳。

　　【药物漏服】培米替尼（Pemigatinib）漏服的剂量少于4小时，需尽快服用漏服的剂量，然后在预定时间服用下一次剂量。但是，如果错过了4小时或更多的剂量，请跳过错过的剂量，继续常规用药计划。不要为了弥补漏服的剂量而服用双倍的剂量。

　　【作用机制】

　　1.Pemigatinib是一种靶向FGFR1、2和3的小分子激酶抑制剂，IC50值小于2nM。

　　2.Pemigatinib还在体外抑制FGFR4的浓度比抑制FGFR1、2和3的浓度高约100倍。

　　3.Pemigatinib通过激活FGFR扩增和融合导致FGFR组成型激活，从而抑制FGFR1-3磷酸化和信号传导并降低细胞活力。

　　4.本构FGFR信号可以支持恶性细胞的增殖和存活。培米替尼在具有FGFR1，FGFR2或FGFR3改变的人类肿瘤的小鼠异种移植模型中表现出抗肿瘤活性，从而导致本构FGFR激活，包括表达患者的胆管癌异种移植模型致癌性FGFR2-Transformer-2 beta同源物（TRA2b）融合蛋白。

　　【不良反应】

　　1、腹泻、恶心、口味变化

　　2、呕吐、食欲不振、减肥

　　3、便秘、胃痛、口疮

　　4、口干和/或皮肤干燥；尿量减少；或心跳加快

　　5、指甲炎、脱发、头疼

　　6、疲劳、关节痛、尿痛、四肢或者关节肿痛

　　7、视力模糊、眼球漂浮物、看到闪光或其他视力变化

　　8、肌肉痉挛、麻木或口干舌燥

　　【安全与疗效】

　　根据一项研究的数据显示，肝内胆管癌靶向药pemigatinib在治疗胆管癌患者时的效果能够达到35.5%客观缓解率，对于疾病控制率可以达到82%。中位反应持续时间为9.1个月，有多达63%的患者反应持续时间大于等于6个月，有18%的患者反应持续时间大于等于12个月。

　　从这些数据不难看出，靶向药pemigatinib对于肝内胆管癌的病情控制和预后的改善都有着十分重大的效果。靶向药pemigatinib的问世对于很多的肝内胆管癌患者来说是一种福音，该药物改变了肝内胆管癌的治疗现状，为医生和患者提供了一种全新的诊疗方案。

　　【毒副作用】

　　培米替尼（Pemigatinib）可能会引起副作用有：腹泻、恶心、口味变化、呕吐、食欲不振、减肥、便秘、胃痛、口疮、口干和/或皮肤干燥；尿量减少；或心跳加快。

　　还有些副作用表现为：指甲炎、脱发、头疼、疲劳、关节痛、尿痛、四肢或者关节肿痛。

　　有些副作用可能很严重，如：视力模糊、眼球漂浮物、看到闪光或其他视力变化，肌肉痉挛、麻木或口干舌燥。如果出现这些症状，请立即联系医生或接受紧急治疗。

　　【储存】密封常温下保存，放置在干燥、阴凉处，放在儿童不能触及的地方。

　　佩米替尼/培美替尼(Pemigatinib)临床研究

　　FIGHT-202研究

　　评估佩米替尼/培美替尼(Pemigatinib)对接受过治疗的局部晚期或转移性胆管癌患者的疗效。

　　佩米替尼治疗胆管癌的研究内容

　　佩米替尼的获批主要基于FIGHT-202的II期研究中队列A的结果。FIGHT-202研究分为3个队列：队列A（n=107）为FGFR2融合或重排患者，队列B（n=20）为其他FGF/FGFR基因改变患者，队列C（n=18）为不存在FGF/FGFR基因改变患者。

　　所有胆管癌患者每日接受1次口服佩米替尼(13.5mg)，给药2周，停药1周，3周为一周期。直至出现放射学疾病进展或不可耐受毒性。研究主要终点是队列A的ORR，次要终点包括队列B，队列A+队列B、队列C的ORR，以及所有队列的PFS、OS、DOR、DCR和安全性。

　　佩米替尼/培美替尼(Pemigatinib)研究成果

　　该研究的结果在欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布结果显示，队列A中培米加替尼单药治疗后的胆管癌患者中总体缓解率（ORR）为36%，到达了主要终点，其中2.8%为完全缓解（肿瘤完全消失）；在产生缓解的38例胆管癌患者中，DCR(疾病控制率)达82%，中位DOR（缓解持续时间）达7.5个月，24例胆管癌患者的缓解持续了6个月以上，7例患者的缓解持续了12个月以上，中位PFS达6.9个月，初步的中位OS达21.1个月。

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